一種新化學(xué)修飾可以減少siRNA藥物的脫靶效應(yīng)
摘要：小干擾RNA (siRNA)藥物是一類沉默與遺傳疾病相關(guān)的特定基因的治療藥物。
小干擾RNA (siRNA)藥物是一類沉默與遺傳疾病相關(guān)的特定基因的治療藥物。然而，siRNA藥物面臨挑戰(zhàn)，因?yàn)閟iRNA通常會(huì)使靶基因以外的基因沉默，從而產(chǎn)生副作用。日本名古屋大學(xué)的一個(gè)研究小組利用甲酰胺成功地用化學(xué)方法改變了siRNA，從而降低了這些脫靶效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，提高了用于基因治療的siRNA藥物的安全性。研究結(jié)果發(fā)表在《Nucleic Acids Research》雜志上。
siRNA是短的雙鏈rna。siRNA與靶蛋白的信使RNA (mRNA)相互作用，阻礙其表達(dá)。通過沉默有害基因的產(chǎn)物，如致病蛋白質(zhì)，sirna是一系列遺傳疾病的潛在治療方法。
圖1 基于siRNA脫靶效應(yīng)抑制種子的2'-甲酰胺核苷磷酰胺的合成
然而，siRNA的治療潛力受到脫靶效應(yīng)的限制，脫靶效應(yīng)發(fā)生在siRNA與非靶mRNA鏈相互作用時(shí)。這些意想不到的相互作用可能導(dǎo)致基本基因的有害改變，破壞細(xì)胞過程并損害免疫反應(yīng)。
這些脫靶效應(yīng)的一個(gè)重要原因是一個(gè)被稱為種子區(qū)的7個(gè)核苷酸區(qū)域，位于siRNA的引導(dǎo)鏈內(nèi)，對(duì)目標(biāo)識(shí)別至關(guān)重要。脫靶效應(yīng)經(jīng)常發(fā)生，因?yàn)榉N子區(qū)序列與非靶mRNA鏈形成堿基對(duì)。教授Hiroshi Abe當(dāng)存在與siRNA種子區(qū)形成堿基對(duì)的非靶mrna時(shí)，脫靶效應(yīng)可能發(fā)生。我們意識(shí)到脫靶效應(yīng)可以通過使用化學(xué)修飾降低該種子區(qū)域的堿基配對(duì)能力或雙鏈穩(wěn)定性來(lái)抑制，從而確保只有當(dāng)整個(gè)引導(dǎo)鏈與目標(biāo)mRNA結(jié)合時(shí)才能形成穩(wěn)定的復(fù)合物。”
由Abe教授和他的學(xué)生Kohei Nomura領(lǐng)導(dǎo)的研究小組使用甲酰胺修飾來(lái)修飾這一重要區(qū)域的siRNA。甲酰胺基團(tuán)可以抑制氫鍵的形成。在mRNA中，互補(bǔ)堿基之間的氫鍵對(duì)雙螺旋結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性至關(guān)重要。甲酰胺干擾這些氫鍵，導(dǎo)致mRNA螺旋結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定，導(dǎo)致鏈變性或分離。如果不形成鏈，就很難與siRNA的種子區(qū)結(jié)合，從而降低了脫靶效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。
圖2 種子匹配序列引起的脫靶效應(yīng)
Abe說:“這種修飾比現(xiàn)有的化學(xué)修飾更有效地抑制了脫靶效應(yīng)。在單個(gè)位置引入修飾達(dá)到了預(yù)期的效果，實(shí)現(xiàn)了siRNA高度靈活的序列設(shè)計(jì)。”
使用這種修飾的化學(xué)修飾siRNA有望作為副作用更小的siRNA藥物應(yīng)用。野村認(rèn)為，該研究具有潛在的siRNA藥物應(yīng)用前景，可用于遺傳性甲狀腺素淀粉樣變性、急性肝性卟啉癥、原發(fā)性1型高血氧癥、原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性血脂異常等疾病。
參考資料
[1] Synthesis of 2′-formamidonucleoside phosphoramidites for suppressing the seed-based off-target effects of siRNAs.
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