有效率97%，AAV5基因療法可不受免疫系統(tǒng)影響

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2018-05-24 10:46:00【大中小】

近日，來自荷蘭的基因治療公司uniQure提供的數(shù)據(jù)顯示，用AAV5載體在非人靈長類動物和具有預(yù)先存在的抗AAV5中和抗體（NAB）的人中成功實現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)導(dǎo)。在重新分析1/2期臨床試驗AMT-060中10例患者的治療前血清樣本的研究中，沒有發(fā)現(xiàn)治療前抗AAV5 NAB的存在與AMT-060在B型血友病患者中的臨床結(jié)果有關(guān)。這些結(jié)果發(fā)表在美國基因與細(xì)胞療法協(xié)會（ASGCT）年會上。

B型血友病是一種X染色體遺傳疾病，該病患者由于體內(nèi)缺乏凝血因子，導(dǎo)致凝血功能障礙。因此，患者可能會發(fā)生自發(fā)性的內(nèi)出血，以及在受到創(chuàng)傷時出血不止，嚴(yán)重時常常危及生命。B型血友病患者體內(nèi)缺乏凝血因子IX，發(fā)病率約為三萬分之一。目前對于血友病沒有治愈的方法，患者需要時常接受輸血或輸入濃縮凝血因子來預(yù)防嚴(yán)重出血危及生命。

uniQure公司的基因療法AMT-060使用5型腺相關(guān)病毒（AAV5）將特異性在肝臟細(xì)胞中表達(dá)的Factor IX基因注入患者體內(nèi)。通過一次注射就可以使患者在相當(dāng)長一段時間內(nèi)穩(wěn)定地表達(dá)因子IX，從而使患者在無需定期輸血的情況下，維持自主凝血功能，顯著改善患者生活質(zhì)量。該療法已經(jīng)獲得美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定。

在正在進(jìn)行的使用AAV載體基因療法的臨床試驗中，存在抗AAV NAB水平的患者被排除在治療之外，因為擔(dān)心AAV載體遞送的功效可能因其存在而受影響。在這項研究中，uniQure的研究人員評估了抗AAV5 NAB水平對使用AAV5載體基因療法的效果的影響。

uniQure公司研發(fā)產(chǎn)品線（圖片來源：uniQure官方網(wǎng)站）

研究人員使用高度敏感的基于螢光素酶的抗AAV5 NAB檢測方法重新分析了參與AMT-060試驗的10名患者的治療前血清。其中7名患者的檢測結(jié)果低于該測定的檢測極限，另外3名患者的抗AAV5 NAB滴度為陽性，其中2名通過另外的檢測證實為陽性。然而在試驗中，治療前抗AAV5 NAB的存在與臨床結(jié)果之間沒有確定的關(guān)系。具體而言，具有最高抗AAV5 NAB滴度（340）的患者在其劑量組中具有最高的平均FIX活性。兩名證實為抗AAV5 NAB陽性的患者均未見肝酶升高。此外，在10名患者中沒有檢測到對衣殼的臨床相關(guān)T細(xì)胞免疫應(yīng)答。

uniQure還用相同的NAB測定分析了14只施用了AMT-060的非人類靈長類動物的治療前血清。在施用AMT-060之前，這些動物的抗AAV5 NAB滴度范圍從56至1，030。盡管存在這些抗AAV5抗體，但研究人員依舊能夠施用AAV5基因療法（AMT-060），從而在各劑量的所有非人類靈長類動物中實現(xiàn)成功轉(zhuǎn)導(dǎo)。

因此，即便抗AAV5 NAB滴度高達(dá)340，也不會損害該研究中AAV5-FIX（AMT-060）治療的臨床結(jié)果。這些發(fā)現(xiàn)得到了來自非人類靈長類動物中數(shù)據(jù)的進(jìn)一步支持，這些研究證明，即便抗AAV5 NAB滴度高達(dá)1，030，也不會損害在這些動物中進(jìn)行的AAV5-FIX（AMT-060）肝臟轉(zhuǎn)導(dǎo)的療效。

基于這些數(shù)據(jù)，uniQure的研究人員對另外100名健康男性捐獻(xiàn)者進(jìn)行了抗AAV5 NAB篩查。使用抗AAV5 NAB滴度1，030作為標(biāo)準(zhǔn)，這些人中至少有97％將有資格接受AAV5基因療法。

“在ASGCT呈現(xiàn)的這些重要數(shù)據(jù)增強(qiáng)了我們的信心，即AAV5基因療法可以為幾乎所有患者提供成功的肝臟轉(zhuǎn)導(dǎo)，”uniQure首席科學(xué)官Sander van Deventer博士說：“該研究表明，與其它AAV載體相反，可檢測的預(yù)先存在的中和抗體不能阻止使用臨床劑量的AAV5進(jìn)行成功的基因轉(zhuǎn)導(dǎo)。在預(yù)先接觸過AAV5且抗AAV5抗體檢測呈陽性的患者中，治療性轉(zhuǎn)基因表達(dá)得以建立，且在全身施用AAV5后沒有觀察到細(xì)胞免疫應(yīng)答。”

“uniQure的使命是向患者提供基因治療的承諾，而這些發(fā)現(xiàn)表明，AAV5基因治療可能適用于所有或幾乎所有罹患血友病、亨廷頓病和其它改變生活的疾病的患者，”uniQure首席執(zhí)行官M(fèi)atthew Kapusta先生說：“我們在AAV5基因療法方面擁有豐富的專業(yè)知識，包括多年的臨床經(jīng)驗和在商業(yè)規(guī)模上生產(chǎn)這些基因療法的專有技術(shù)。我們相信，我們的模塊化平臺將使我們能夠進(jìn)一步為患者開發(fā)best-in-class的基因療法。”

參考資料：

[1] uniQure Presents New Data Demonstrating Clinical Benefit in Hemophilia B Patients with Pre-Existing Anti-AAV5 Neutralizing Antibodies

[2] uniQure， Bioverativ Unveil Positive Data for Hemophilia B and Hemophilia A Patients