調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞對維持自身免疫穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，也是腫瘤抑制性微環(huán)境形成的重要原因。已有報道表明，Treg細(xì)胞要經(jīng)歷類似CD4 T細(xì)胞一樣的活化過程，最終分化為效應(yīng)性Treg細(xì)胞，可分泌抑制性細(xì)胞因子，行使免疫抑制功能。TGF-β、IL-10是被普遍研究的免疫抑制因子。近年來研究發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞會分泌一種新型抑制性細(xì)胞因子IL-35，該因子已被證實在體內(nèi)和體外都具有很強的免疫抑制能力，能夠在感染性疾病和腫瘤中引起傳染性免疫耐受。但受限于沒有合適的抗體，目前檢測分泌IL-35的細(xì)胞仍非常困難，已知研究均是建立在利用RT-PCR和ELISA技術(shù)在細(xì)胞總體水平上的檢測，缺乏對分泌IL-35的細(xì)胞深入細(xì)致的了解。

不同效應(yīng)性Treg細(xì)胞亞群（IL-35-Treg和IL-10-Treg）

為了深入研究Treg細(xì)胞的抑制功能，中國科學(xué)院微生物研究所周旭宇研究員課題組利用BAC轉(zhuǎn)基因技術(shù)，構(gòu)建了IL-35的報告基因小鼠（Ebi3-Dre-Thy1.1小鼠），在該小鼠中可以用細(xì)胞表面Thy1.1的表達(dá)來指示細(xì)胞內(nèi)IL-35的分泌情況，并可以通過注射Thy1.1抗體在體內(nèi)研究IL-35分泌細(xì)胞的功能。通過報告基因的標(biāo)記，課題組發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)存在的IL-35分泌細(xì)胞主要來源于胸腺來源的tTreg細(xì)胞。進一步通過表面分子和轉(zhuǎn)錄譜分析發(fā)現(xiàn)，分泌IL-35的IL-35-Treg和分泌IL-10的IL-10-Treg是兩群完全獨立的效應(yīng)性Treg亞群，它們具有不同的表面標(biāo)記、組織分布和轉(zhuǎn)錄因子的依賴性。IL-35-Treg細(xì)胞表達(dá)CCR7分子，傾向于留在T細(xì)胞區(qū)域，在抑制腫瘤免疫中發(fā)揮重要功能；IL-35-Treg并不依賴轉(zhuǎn)錄因子Blimp1的表達(dá)。IL-10-Treg細(xì)胞則分泌高水平IL-10和多種顆粒酶（Gzms），高表達(dá)多種趨化因子受體（如CCR5和CCR4等），傾向于遷移到外周免疫部位發(fā)生抑制功能；與IL-35-Treg不同，IL-10-Treg細(xì)胞嚴(yán)格依賴于轉(zhuǎn)錄因子Blimp1的表達(dá)。該研究證明，IL-35-Treg和IL-10-Treg具有功能的互補性，共同合作維持機體的免疫耐受。

在研究工作中，周旭宇課題組利用報告基因小鼠作為研究工具，從表型和功能兩方面揭示了不同效應(yīng)性Treg細(xì)胞亞群（IL-35-Treg和IL-10-Treg）（如圖）。該研究將豐富對Treg免疫抑制機制的認(rèn)識，或為多種自身免疫疾病、感染性疾病及癌癥等提供新的治療策略。

11月14日，相關(guān)研究成果在線發(fā)表在Cell Reports上，研究工作得到了國家自然科學(xué)基金項目和國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃（973計劃）的資助。