新研究發(fā)現(xiàn)：原來備孕男性也需要補(bǔ)充葉酸，精子中表觀遺傳變化會影響后代健康

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2021-03-09 12:34:00【大中小】

正在備孕或者處于孕期的準(zhǔn)媽媽一定都非常熟悉“葉酸”。葉酸作為一種水溶性維生素，是人體細(xì)胞生長和繁殖必不可少的維生素之一。孕期女性缺乏葉酸不僅會導(dǎo)致習(xí)慣性流產(chǎn)、早產(chǎn)，甚至?xí)?dǎo)致新生兒畸形。但關(guān)于備孕男性缺乏葉酸如何影響新生兒的健康，這其中潛在的分子機(jī)制目前還不清楚。

正在備孕或者處于孕期的準(zhǔn)媽媽一定都非常熟悉近日，由加拿大麥吉爾大學(xué)的研究人員發(fā)表在《Developmental Cell》期刊上題為“Histone H3 lysine 4 trimethylation in sperm is transmitted to the embryo and associated with diet-induced phenotypes in the offspring”的文章，證明了缺乏葉酸會影響精子中組蛋白H3第4位賴氨酸上的三甲基化（H3K4me3），而且這種變化可以疊加并被傳遞至胚胎，導(dǎo)致子代發(fā)育缺陷。

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.01.014

研究選擇野生型（WT）和KDM1A過度表達(dá)轉(zhuǎn)基因（TG）雄性小鼠，進(jìn)行缺乏葉酸（FD）和富含葉酸（FS）的飲食喂養(yǎng)，KDM1A是在精子形成過程中調(diào)控H3K4me2/3水平升高的基因。在經(jīng)過兩個生精周期（9-11周）后，F(xiàn)D WT和FD TG雄性小鼠新生兒后代發(fā)生出生缺陷，畸形包括彎曲的胸骨和未融合的胸骨軟骨，不對稱的骨頭和彎曲的肋骨。對比發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)D TG雄性的后代出生缺陷程度最高，這些嚴(yán)重異常從顱面缺損到脊椎缺損。這說明父親葉酸缺乏與后代的出生缺陷相關(guān)，且過表達(dá)KDM1A與表型嚴(yán)重性增加有關(guān)。

低葉酸飲食后代表現(xiàn)的出生缺陷

為了確定精子染色質(zhì)對于低葉酸飲食的敏感度，研究人員對每個實(shí)驗(yàn)組建立了ChIP-seq精子文庫。對比分析發(fā)現(xiàn)，精子中的染色質(zhì)對葉酸的缺乏很敏感，而且FD WT雄性小鼠精子中H3K4me3升高或降低的區(qū)域出現(xiàn)在不同的基因位點(diǎn)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，對低葉酸飲食敏感的精子表觀基因組區(qū)域包括對發(fā)育功能有影響的啟動子和增強(qiáng)子，H3K4me3增加的啟動子富含早期胚胎發(fā)生，骨骼重塑和心臟發(fā)育有關(guān)的基因，H3K4me3減少的啟動子富含破骨細(xì)胞增殖，腎臟和耳朵發(fā)育以及染色質(zhì)重塑的基因。

對低葉酸飲食敏感的精子表觀基因組區(qū)域

有趣的是，對比WT和TG雄性小鼠發(fā)現(xiàn)，當(dāng)精子中H3K4me3已經(jīng)發(fā)生變化時（TG雄性小鼠），較低的葉酸飲食環(huán)境，會疊加甲基化程度。

TG小鼠精子的疊加效應(yīng)

接下來，研究人員探究了父親缺乏葉酸和KDM1A過表達(dá)如何影響胚胎中的基因表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，到胚胎發(fā)育的8細(xì)胞時期，表達(dá)異常的基因有25%與精子中H3K4me3改變的啟動子重疊，這說明，父親H3K4me3可能部分地指導(dǎo)胚胎中的基因表達(dá)。