Science：在帕金森病早期進行抗氧化劑治療有望阻止神經(jīng)退化，改善神經(jīng)元功能

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2017-09-11 09:36:00【大中小】

在一項新的研究中，來自美國、德國和盧森堡的研究人員鑒定出一種有害的導(dǎo)致帕金森病患者出現(xiàn)神經(jīng)元退化的級聯(lián)事件，并且找出干擾它的方法。相關(guān)研究結(jié)果于2017年9月7日在線發(fā)表在Science期刊上，論文標題為“Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease”。論文通信作者為美國西北大學(xué)費恩柏格醫(yī)學(xué)院的Dimitri Krainc博士。論文第一作者為Krainc實驗室博士后研究員Lena Burbulla。

這項研究表明在帕金森病早期利用抗氧化劑加以干預(yù)可能會破壞這種神經(jīng)元退化周期，改善這種疾病中的神經(jīng)元功能。

帕金森病患者出現(xiàn)神經(jīng)元退化
圖片來自Marvin 101/Wikipedia

這些研究人員也發(fā)現(xiàn)帕金森病模式小鼠并沒有表現(xiàn)出他們在帕金森病患者的神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的相同異常，這就表明通過研究人神經(jīng)元來開發(fā)新的療法是比較重要的。

帕金森病是第二大最為常見的神經(jīng)退行性疾病，主要是由大腦黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元死亡導(dǎo)致的。黑質(zhì)是大腦中的一個參與運動控制的區(qū)域。盡管人們變老時會自然地喪失多巴胺能神經(jīng)元，但是帕金森病患者喪失了更多的多巴胺能神經(jīng)元，而且剩下的細胞不再能夠彌補它們的損失。

Krainc說，理解這些神經(jīng)元如何和為何死亡是鑒定新療法的重要一步。盡管之前的研究已表明這種神經(jīng)元死亡背后的細胞機制涉及線粒體和溶酶體，但是這兩種通路如何在多巴胺能神經(jīng)元中匯聚在一起導(dǎo)致細胞死亡仍然是未知的。

利用來自帕金森病患者的人神經(jīng)元，Krainc和同事們鑒定出一種有害的線粒體和溶酶體功能異常的級聯(lián)事件，這種級聯(lián)事件是由發(fā)生氧化的多巴胺和α-突觸核蛋白（alpha-synuclein ）堆積啟動的。特別地，這項新的研究證實發(fā)生氧化的多巴胺堆積會抑制溶酶體葡糖腦苷脂酶（glucocerebrosidase, GCase）活性。GCase是一種參與帕金森病的酶。這種抑制接著會削弱溶酶體的整體功能，導(dǎo)致神經(jīng)元退化。

不過，發(fā)生氧化的多巴胺堆積并不干擾溶酶體。Krainc和他的同事們發(fā)現(xiàn)這種多巴胺也通過增加線粒體氧化應(yīng)激，破壞這些神經(jīng)元中的線粒體。這些功能障礙的線粒體導(dǎo)致發(fā)生氧化的多巴胺水平增加，從而產(chǎn)生一種惡性循環(huán)。

Krainc說，“線粒體通路和溶酶體通路是疾病產(chǎn)生中的兩種至為重要的通路。通過將α-突觸核蛋白堆積結(jié)合在一起，這項研究將帕金森病的主要特征關(guān)聯(lián)在一起。”

一旦Krainc和他的同事們對這種有害的級聯(lián)事件進行編目分類，他們就開始尋找干擾它的方法。

Krainc說，“在我們的實驗中起作用的關(guān)鍵策略之一就是在這種級聯(lián)事件早期利用改善線粒體氧化應(yīng)激和降低發(fā)生氧化的多巴胺水平的特定抗氧化劑處理多巴胺能神經(jīng)元。利用這種方法，我們發(fā)現(xiàn)我們能夠削弱或阻止人多巴胺能神經(jīng)元中發(fā)生的級聯(lián)事件下游的毒性作用。”

這種干擾發(fā)生氧化的多巴胺引發(fā)的有害級聯(lián)事件的方法可能為在未來開發(fā)新的療法提供一種靶標。然而，鑒定出患者或者處于在神經(jīng)退化早期階段的受試者是比較困難的，這是因為神經(jīng)損傷經(jīng)常在任何癥狀出現(xiàn)之前就已發(fā)生。

因此，基因測試將對未來的診斷工作是至關(guān)重要的。Krainc說，致病基因是用于篩選的主要候選物，盡管諸如GBA1之類的風險基因并沒有較大的說服力，但仍然是重要的標志物。早期檢測也將依賴于腦成像技術(shù)和其他的臨床指標。

值得關(guān)注的是，根據(jù)這項新的研究，當與人細胞模型比較時，帕金森病模式小鼠并沒有表現(xiàn)出相同的有害的級聯(lián)事件。Krainc和他的同事們指出這是由于多巴胺代謝在不同物種之間存在差異，而且這突出強調(diào)通過研究人神經(jīng)元來發(fā)現(xiàn)用于藥物開發(fā)的新靶標是比較重要的。

文章來源

Lena F. Burbulla, Pingping Song, Joseph R. Mazzulli et al. Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease. Science, Published online:07 Sep 2017, doi:10.1126/science.aam9080