PNAS：有缺陷的DNA修復(fù)機(jī)制與亨廷頓氏病

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-09-30 13:49:00【大中小】

摘要：研究人員發(fā)現(xiàn)，亨廷頓舞蹈癥患者體內(nèi)突變的蛋白質(zhì)不能像預(yù)期的那樣修復(fù)DNA。

人體免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性一直是科學(xué)研究的熱點(diǎn)之一。麥克馬斯特大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，亨廷頓舞蹈癥患者體內(nèi)突變的蛋白質(zhì)不能像預(yù)期的那樣修復(fù)DNA，從而影響了腦細(xì)胞自愈的能力。

這項(xiàng)研究于2024年9月27日發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊上，發(fā)現(xiàn)亨廷頓蛋白有助于產(chǎn)生對修復(fù)DNA損傷很重要的特殊分子。這些分子被稱為Poly [ADP-ribose]，聚集在受損的DNA周圍，像一張網(wǎng)一樣，吸引修復(fù)過程所需的所有因素。

圖1 亨廷頓病中多聚ADP核糖信號傳導(dǎo)失調(diào)

然而，在患有亨廷頓氏病的人群中，研究發(fā)現(xiàn)這種蛋白質(zhì)的突變版本不能正常工作，不能刺激PAR的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致DNA修復(fù)效率降低。這項(xiàng)研究建立在麥克馬斯特大學(xué)逃學(xué)實(shí)驗(yàn)室的研究人員于2018年發(fā)表的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，該發(fā)現(xiàn)首次詳細(xì)介紹了亨廷頓蛋白參與DNA修復(fù)的過程。

“我們觀察了亨廷頓舞蹈癥患者脊髓液中的PAR水平，并預(yù)計(jì)由于DNA損傷水平較高，PAR水平會更高，但我們實(shí)際上發(fā)現(xiàn)了相反的結(jié)果。不僅在亨廷頓氏病樣本中，而且在攜帶該基因但尚未表現(xiàn)出外部癥狀的人身上，這種水平要低得多。”主要作者、麥克馬斯特大學(xué)研究助理Tamara Maiuri說

這是一個(gè)出乎意料的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)檠芯咳藛T之前發(fā)現(xiàn)，PAR水平在帕金森氏癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)等其他神經(jīng)退行性疾病患者中升高。

亨廷頓氏病是一種影響大腦并導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞逐漸退化的遺傳性疾病。對于父母患有亨廷頓舞蹈癥的孩子來說，他們有50%的機(jī)會遺傳這種基因。

對亨廷頓舞蹈癥和癌癥研究的未來研究

這一發(fā)現(xiàn)與癌癥研究有著獨(dú)特的聯(lián)系。該研究的資深作者、麥克馬斯特大學(xué)生物化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)系教授雷·特朗特說，有一種叫做PARP抑制劑的藥物可以阻止PAR的產(chǎn)生，這種藥物被用于癌癥治療。

特朗特說，這也許可以解釋一個(gè)長期存在的觀察，即亨廷頓氏病基因攜帶者患癌癥的幾率明顯較低，并可能通過避免早期癌癥，在人類群體中賦予一種進(jìn)化優(yōu)勢。

“其中一個(gè)暗示是，已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中的新的降低亨廷頓蛋白水平的藥物可能在亨廷頓病以外的癌癥中有用途。基于這篇論文的發(fā)現(xiàn)，我們正與麥克馬斯特大學(xué)癌癥研究發(fā)現(xiàn)中心的希拉·辛格實(shí)驗(yàn)室合作，進(jìn)一步調(diào)查其潛力。”

研究人員表示，未來的研究應(yīng)該著眼于fda批準(zhǔn)的不同類別的PARP1抑制劑藥物，因?yàn)樗鼈兛赡懿粌H對亨廷頓氏病有希望，而且對神經(jīng)退行性疾病也有希望。

倫敦大學(xué)學(xué)院、約翰霍普金斯大學(xué)和多倫多大學(xué)的研究人員協(xié)助了這項(xiàng)研究。新的麥克馬斯特高級光學(xué)顯微鏡中心也被用來用PAR鏈對亨廷頓蛋白進(jìn)行成像，讓研究人員更仔細(xì)地觀察這些分子是如何相互作用的。這是在麥克馬斯特大學(xué)安德烈斯實(shí)驗(yàn)室的協(xié)助下完成的。

這項(xiàng)研究得到了加拿大衛(wèi)生研究院項(xiàng)目資助和Krembil基金會、美國亨廷頓病協(xié)會Berman Topper職業(yè)發(fā)展獎(jiǎng)學(xué)金和亨廷頓舞蹈癥人類生物學(xué)項(xiàng)目的支持。

參考資料

[1] Poly ADP-ribose signaling is dysregulated in Huntington disease