《Cell》核自噬——癌癥治療中關鍵的DNA修復機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-09-14 10:30:00【大中小】

摘要：研究人員發現了一種修復受損DNA的新方法

牛津大學(Oxford)和新加坡南洋理工大學(NTU Singapore)的一組國際研究人員發現了一種修復受損DNA的新方法，這與接受結直腸癌治療的患者特別相關。

研究人員在《Cell》雜志上報道了他們的發現，他們描述了DNA修復的一個新過程，在這個過程中，細胞從細胞核中去除有害的DNA蛋白損傷，確保其遺傳物質的穩定性，促進細胞存活。研究小組稱這種新過程為核噬。核自噬是一種天然的細胞清潔機制，被稱為自噬，是修復DNA和確保細胞存活所必需的。它涉及一種稱為TEX264的常見表達蛋白。在接受結直腸癌化療的患者中，藥物會導致DNA損傷的形成。作為回應，身體表達TEX264，它激活核噬過程，將病變引導到細胞的廢物處理系統，在那里它們被分解和破壞。研究小組利用生物化學、細胞生物學和生物信息學工具、斑馬魚動物模型和結直腸癌患者材料等先進技術，證實了核自噬對修復受損DNA至關重要。由科學家和臨床醫生組成的研究小組表示，這項研究為細胞修復DNA損傷的新途徑提供了見解，這可能改善癌癥治療，并為未來的患者帶來更好的結果。

圖1 TEX264驅動DNA損傷的選擇性自噬，以促進DNA修復和細胞存活

首席研究員Kristijan Ramadan是新加坡南洋理工大學李光前醫學院(LKCMedicine)癌癥和干細胞生物學特聘教授，也是癌癥發現和再生醫學項目主任，他說:“雖然我們知道自噬與DNA修復有關，但到目前為止還沒有證據表明自噬在修復DNA損傷中起直接作用。我們發現，核自噬在化療引起的損傷的DNA修復中起著直接作用，這是英國、新加坡、美國、葡萄牙和克羅地亞幾個實驗室五年共同努力的結果。”

高水平TEX264的患者對癌癥治療有更好的反應

研究小組特別表示，這些發現對結直腸癌患者意義重大——據世界衛生組織稱，結直腸癌是全球癌癥相關死亡的第二大原因。對使用拓撲異構酶1抑制劑治療的結直腸癌患者的分析，如FOLFIRI治療(一種用于治療結直腸癌的常用化療)，表明腫瘤中高水平TEX264的患者與低水平TEX264的患者相比，對治療的反應提高了50%。這項研究的第一作者，牛津大學腫瘤學博士研究生Pauline Lascaux說：“這種DNA損傷修復的新機制幫助我們理解細胞如何維持遺傳完整性并對癌癥治療做出反應。這一突破為更好地理解我們的身體如何保護遺傳物質以及我們如何提高癌癥治療對患者的療效開辟了道路。我相信調節自噬活性是克服結直腸癌治療耐藥性的關鍵。”

圖2 促進DNA修復和細胞存活 CPT治療后自噬和DNA復制之間的串擾

新加坡Tan Tock Seng醫院腫瘤科醫學腫瘤學高級顧問Jens Samol博士作為獨立專家評論說:“Ramadan教授和他的國際研究團隊取得了一項名為核噬的突破性發現，這可能會改變游戲規則，而不僅僅是結腸直腸癌患者。一些癌癥治療方法，如喜樹堿及其變體，已經用于治療腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌和某些類型的肺癌等癌癥。這一新發現可以幫助醫生更好地理解為什么有些癌癥會抵抗治療，并為未來更有效的治療鋪平道路。”

在未來的研究中，研究小組將探索核自噬在人體對其他癌癥化療藥物反應中的作用，看看他們的發現是否得到進一步驗證。該團隊的最終目標是利用這一發現來改善癌癥患者目前的化療反應。

參考資料

[1] TEX264 drives selective autophagy of DNA lesions to promote DNA repair and cell survival