Cell：意外地發現了鈉轉運在線粒體能量產生中的作用

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-09-26 12:38:00【大中小】

摘要：這項研究為鈉在線粒體生理學中的作用提供了一個新的視角。

國家心血管研究中心(CNIC)的GENOXPHOS(氧化磷酸化系統的功能遺傳學)小組發現了鈉在細胞能量產生中的關鍵作用。這項研究由GENOPHOS小組組長José Antonio Enríquez博士領導，來自馬德里康普頓斯大學、加州大學洛杉磯分校David Geffen醫學院以及西班牙虛弱和健康衰老研究網絡(CIBERFES)和心血管疾病研究網絡(CIBERCV)的科學家也參與了這項研究。

這項發表在《細胞》雜志上的研究表明，呼吸復合體I是線粒體電子傳遞鏈上的第一個酶，它具有一種迄今為止未知的鈉轉運活性，這對有效的細胞能量產生至關重要。

圖1 線粒體鈉梯度控制哺乳動物線粒體膜電位

該活性的發現為神經退行性疾病Leber遺傳性視神經病變(LHON)的起源提供了分子解釋。LHON于1988年首次被描述，它與線粒體DNA缺陷有關，是世界上最常見的線粒體遺傳性疾病。新的研究表明LHON的遺傳性視神經病變是由復合體I轉運鈉和質子的特定缺陷引起的。

根據化學滲透假說，線粒體合成atp(細胞能量的主要來源)是由質子穿過線粒體內膜的電化學梯度驅動的。這一假說最早由Peter Mitchell于1961年提出，并為他贏得了1978年的諾貝爾獎。但從那以后，這種模式基本上沒有改變?，F在，這項新研究的結果表明，這一過程還涉及鈉離子的運輸，這是一種以前沒有考慮過的可能性。

在CNIC科學家José Antonio Enríquez和Pablo Hernansanz的帶領下，研究小組使用一系列突變體和多種遺傳模型來證明線粒體復合物I將鈉離子交換為質子，從而產生與質子梯度平行的鈉離子梯度。這種鈉梯度占線粒體膜電位的一半，對ATP的產生至關重要。

Enríquez博士解釋說:“當我們在小鼠體內消除復合體I時，鈉質子運輸活性喪失，但當我們消除復合體III或復合體IV時，鈉質子運輸活性得以維持，這證實了鈉質子運輸直接受到復合體I功能缺乏的影響。”通過這些實驗，研究人員能夠證明，雖然這兩種復合物I的功能(氫化酶活性和鈉質子運輸)彼此獨立，但它們對細胞功能都是必不可少的。

圖2 CI是Na+特異性線粒體NHE

Pablo Hernansanz評論說:“我們的研究結果表明，線粒體有一個鈉離子儲存庫，這對它們的功能和抵抗細胞壓力至關重要。”而Antonio Enríquez強調，對這種機制的調節是哺乳動物生物學的一個基本特征。

在討論LHON可能的治療方法時，Antonio Enríquez評論說，雖然現有的藥物可以成功地復制鈉在分離線粒體內膜上的轉運，但這些藥物對細胞膜上鈉轉運的毒性繼發性影響阻礙了這些藥物的臨床應用。Enríquez博士說:“現在的挑戰是設計出在不影響細胞其他部分的情況下只對線粒體起作用的藥物。”

研究人員還認為，鈉質子運輸的缺陷可能在其他更常見的神經退行性疾病(如帕金森病)中發揮作用，其中已檢測到復合物I的參與。

參考資料

[1] Pablo Hernansanz-Agustín, Carmen Morales-Vidal, José Antonio Enríquez. A transmitochondrial sodium gradient controls membrane potential in mammalian mitochondria. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics, 2024; 1865: 149326 DOI: 10.1016/j.bbabio.2024.149326