PEG衍生物在PROTAC連接件的應(yīng)用

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2023-02-07 15:24:00【大中小】

蛋白靶向降解嵌合體PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera)是通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)誘導(dǎo)靶向蛋白降解的一種全新技術(shù)。

PROTAC分子由三部分組成：

靶向結(jié)合目標(biāo)蛋白的配體
招募E3泛素連接酶的配體
兩者之間的連接件（linker）

PROTAC分子與靶蛋白和E3泛素連接酶形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，E3泛素連接酶為靶蛋白貼上泛素標(biāo)簽，泛素化的靶蛋白被蛋白酶體識(shí)別并降解。而非共價(jià)PROTAC分子可與三元復(fù)合物解離，從而循環(huán)使用。

圖1 PROTAC分子組成及作用機(jī)制[1]

PROTAC 連接件，將E3泛素連接酶配體與靶蛋白配體連接起來，其中l(wèi)inker的設(shè)計(jì)與選擇對(duì)于PROTAC分子的成藥性非常重要。連接件的類型、長(zhǎng)度和連接位點(diǎn)會(huì)影響PROTAC的結(jié)構(gòu)剛性、疏水性和溶解性等，從而影響三元復(fù)合物的形成及最終的降解活性。據(jù)報(bào)道，PROTAC連接件的最佳長(zhǎng)度從12個(gè)碳到超過20個(gè)碳不等。在PROTAC開發(fā)中常用的連接件是PEG、烷基鏈和烷基/醚。PEG是PROTAC開發(fā)中最常用的連接件。根據(jù)統(tǒng)計(jì)，在已報(bào)道的PROTAC分子中有54%使用了PEG作為連接件[2]。

PEG連接件在PROTAC中的作用

01 PEG的引入可以增加PROTAC分子的水溶性，影響細(xì)胞滲透性，從而影響口服吸收。

02 通過使用不同鏈長(zhǎng)的PEG可輕松實(shí)現(xiàn)對(duì)連接件長(zhǎng)度系統(tǒng)性的改變，影響PROTAC分子的降解效率。

03 使用各種雙官能化的PEG連接件，能夠簡(jiǎn)單、快速地組裝具有不同連接基團(tuán)的分子，加速篩選得到有效的降解結(jié)構(gòu)。

相較于傳統(tǒng)的小分子抑制劑，PROTAC技術(shù)在活性、選擇性、靶向“不可成藥”蛋白、克服耐藥性及用藥途徑等方面更有優(yōu)勢(shì)，近年來發(fā)展迅速，已成為新藥研發(fā)中的一大利器。

PEG連接件產(chǎn)品列表

產(chǎn)品名稱	CAS No.	分子量
Amino-PEG2-Propionic Acid	791028-27-8	177.2
Amino-PEG3-Propionic Acid	784105-33-5	221.3
Amino-PEG4-Propionic Acid	663921-15-1	265.3
Amino-PEG2-Acetic Acid	134978-97-5	163.2
Amino-PEG3-Acetic Acid	134978-99-7	207.2
Amino-PEG4-Acetic Acid	195071-49-9	251.3
Amino-PEG4-Alcohol	86770-74-3	193.2
Azido-PEG3-Alcohol	86520-52-7	175.2
Azido-PEG3-Acetic Acid	172531-37-2	233.2
Azido-PEG4-Propionic Acid	1257063-35-6	291.3
Propargyl-PEG6-Propionic Acid	1951438-84-8	348.4
Propargyl-PEG5-Amine	1589522-46-2	275.3
Bis-PEG6-Acid	119189-70-7	382.4
(S,R,S)-AHPC hydrochlorde	1448189-80-7	467.0
4-Hydroxy-thalidomide	5054-59-1	274.2
Pomalidomide	19171-19-8	273.2
(S,R,S)-AHPC-PEG2-acid		618.7
(S,R,S)-AHPC-PEG4-acid	2172820-12-9	706.9
(S.R,S)-AHPC-PEG6-acid		795.0
(S,R,S)-AHPC-PEG2-NH2 hydrochloride	2010159-60-9	575.7
(S,R,S)-AHPC-PEG4-NH2 hydrochloride	2010159-57-4	663.8
(S,R,S)-AHPC-PEG4-azide		703.9
(S,R,S)-AHPC-PEG6-alkyne		760.9
Thalidomide-o-PEG4-acid	2353563-50-3	522.5
Thalidomide-o-PEG4-NHS ester	2411681-88-2	619.6
Thalidomide-o-PEG4-t-butyl ester	2411681-87-1	578.6
Thalidomide-o-PEG4-amine	2401832-00-4	493.5
Thalidomide-o-PEG4-azide	2380318-57-8	519.5
Thalidomide-o-amido-PEG4-azide	2411681-89-3	576.6
Thalidomide-o-PEG4-propargy	2098799-77-8	488.5
Thalidomide-o-amido-PEG4-propargyl	2411681-90-6	545.5
Pomalidomide-PEG3-acid		477.5
Pomalidomide-PEG4-Ph-NH2	1818885-63-0	540.6
Pomalidomide-PEG4-azide	2271036-47-4	518.5

產(chǎn)品純度均≥ 95% ,可根據(jù)客戶需求提供不同純度的產(chǎn)品。如您需要其它未列出的結(jié)構(gòu)，歡迎您來電咨詢，西寶生物會(huì)為您提供定制合成服務(wù)，為您的研發(fā)項(xiàng)目提供全方位支持服務(wù)。咨詢熱線：400-021-8158。

參考文獻(xiàn)

[1] Sun X, Gao H, Yang Y, et al. PROTACs: great opportunities for academia and industry. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:64.

[2] Troup RI, Fallan C, Baud MGJ. Current strategies for the design of PROTAC linkers: a critical review. Explor Target Antitumor Ther. 2020;1:273-312.