《Nature》脂質(zhì)分子怎樣促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)？

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-09-20 10:56:00【大中小】

摘要：新研究表明，一種特殊的脂質(zhì)類型實(shí)際上對(duì)癌癥免疫逃避至關(guān)重要。

癌細(xì)胞很少悄無(wú)聲息地開(kāi)始。恰恰相反，它們通過(guò)在細(xì)胞膜上植入化學(xué)紅旗來(lái)向免疫系統(tǒng)宣布自己的存在。一旦受到警告，身體的防御系統(tǒng)就會(huì)迅速出擊，在流氓細(xì)胞造成更大傷害之前將其摧毀。這個(gè)早期預(yù)警系統(tǒng)的核心是脂質(zhì)，這是一種脂肪化合物，以前癌癥生物學(xué)家認(rèn)為它主要是腫瘤生長(zhǎng)的燃料來(lái)源。

但現(xiàn)在，《Nature》雜志上的一項(xiàng)新研究表明，一種特殊的脂質(zhì)類型實(shí)際上對(duì)癌癥免疫逃避至關(guān)重要。以至于某些癌細(xì)胞沒(méi)有它就無(wú)法增殖。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了長(zhǎng)期以來(lái)的懷疑，即這種脂質(zhì)不僅是癌癥生物學(xué)中的關(guān)鍵角色(因此也是關(guān)鍵的藥物靶點(diǎn))，而且還證明了現(xiàn)有的FDA批準(zhǔn)的旨在抑制脂質(zhì)產(chǎn)生的藥物可以激發(fā)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥。Lime Therapeutics的研究第一作者和科學(xué)家Mariluz Soula說(shuō)：“癌細(xì)胞正在改變這種脂質(zhì)代謝的方式，這反過(guò)來(lái)又扭曲了惡性細(xì)胞通常產(chǎn)生的“吃我”信號(hào)。這描繪了脂質(zhì)在癌癥生長(zhǎng)中所起作用的一幅非常不同的畫(huà)面。”

圖1 糖鞘脂合成介導(dǎo)KRAS驅(qū)動(dòng)的癌癥免疫逃避

脂質(zhì)和癌癥之間的神秘聯(lián)系

科學(xué)家們?cè)缇椭腊┘?xì)胞會(huì)改變脂質(zhì)代謝，但人們通常認(rèn)為癌細(xì)胞是在吞噬這些脂質(zhì)以獲取能量。消耗脂肪分子，幫助腫瘤生長(zhǎng)和擴(kuò)散，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)健康細(xì)胞。

“我們從文獻(xiàn)中知道，血脂水平升高與癌癥生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的嚴(yán)重程度有關(guān)，但不清楚是如何關(guān)聯(lián)的，”Soula說(shuō)。Birsoy實(shí)驗(yàn)室與Gabriel D. Victoria的實(shí)驗(yàn)室合作，開(kāi)始通過(guò)篩選參與這一過(guò)程的基因來(lái)回答這個(gè)問(wèn)題。然后，他們將一系列缺失不同基因的癌細(xì)胞植入有免疫系統(tǒng)和沒(méi)有免疫系統(tǒng)的小鼠體內(nèi)。從而揭示了癌癥離不開(kāi)哪些脂質(zhì)。

結(jié)果就是所謂的“鞘脂”。鞘脂是由德國(guó)化學(xué)家約翰·路德維希·威廉·圖迪丘姆在19世紀(jì)末發(fā)現(xiàn)的，由于其令人費(fèi)解的結(jié)構(gòu)和功能，鞘脂以希臘神話中神秘的獅身人面像命名。兩個(gè)世紀(jì)后，鞘脂不再那么神秘了。“我們知道鞘脂并不是真正用于能量，”Soula說(shuō)。“它們主要存在于細(xì)胞膜中，為信號(hào)蛋白提供支架。”

這一發(fā)現(xiàn)提出了一個(gè)有趣的可能性。癌細(xì)胞中的脂質(zhì)代謝真的只是饑餓細(xì)胞試圖消耗更多能量的過(guò)程嗎?或者它是癌細(xì)胞巧妙地操縱細(xì)胞信號(hào)并躲避免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵部分?

圖2 癌癥細(xì)胞鞘脂的可用性介導(dǎo)免疫逃避

為了測(cè)試鞘脂是如何推動(dòng)癌癥生長(zhǎng)的，研究小組轉(zhuǎn)向了一種FDA批準(zhǔn)的治療戈謝病的藥物，戈謝病是一種以分解脂質(zhì)能力受損為特征的遺傳性疾病。該藥物基本上阻斷了鞘糖脂的合成，研究小組發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌、肺癌和結(jié)直腸癌模型中，這種藥物會(huì)損害腫瘤的生長(zhǎng)。

他們還發(fā)現(xiàn)，鞘糖脂的消耗阻止了“脂質(zhì)納米結(jié)構(gòu)域”的形成，這種結(jié)構(gòu)域?qū)⑿盘?hào)分子聚集在膜上，影響細(xì)胞表面的受體，使它們對(duì)免疫反應(yīng)更敏感。這些發(fā)現(xiàn)表明，癌細(xì)胞囤積鞘糖脂是為了掩蓋炎癥信號(hào)，而破壞鞘糖脂的產(chǎn)生會(huì)使癌細(xì)胞容易受到免疫系統(tǒng)的攻擊。

“每個(gè)人都認(rèn)為升高的脂質(zhì)水平是癌細(xì)胞消耗的能量來(lái)源，”Soula說(shuō)。“我們發(fā)現(xiàn)它要微妙得多。脂質(zhì)不僅是燃料，也是癌細(xì)胞的一種保護(hù)機(jī)制，可以調(diào)節(jié)癌細(xì)胞與免疫系統(tǒng)的溝通方式。”

未來(lái)的工作將確定這是否適用于多種癌癥。該團(tuán)隊(duì)測(cè)試了多種類型，但發(fā)現(xiàn)這種機(jī)制在依賴KRAS的癌癥(以驅(qū)動(dòng)它們的突變致癌基因命名)中起作用。盡管如此，考慮到許多依賴KRAS的癌癥(如胰腺癌)的侵襲性，初步結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生重大的臨床影響。基于他們的發(fā)現(xiàn)，研究小組建議，通過(guò)藥物和飲食干預(yù)來(lái)抑制鞘脂的產(chǎn)生，可能有助于提高現(xiàn)有免疫療法的療效。

“飲食可能會(huì)影響癌癥生物學(xué)的許多方面，”Birsoy說(shuō)。“我們相信，調(diào)節(jié)膳食脂質(zhì)可能是一種有趣的途徑，可以瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞的能力。”

參考資料

[1] Glycosphingolipid synthesis mediates immune evasion in KRAS-driven cancer