Nature里程碑成果：首次證明了“壞”膽固醇如何從血液中被清除的機(jī)制

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-12-31 14:04:00【大中小】

摘要：這一發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致針對心血管疾病的更有針對性的治療方法。

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的科學(xué)家們在了解“壞”膽固醇或低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）在體內(nèi)積累背后的機(jī)制方面取得了一個重要的里程碑成果。研究人員首次證明了低密度脂蛋白中的主要結(jié)構(gòu)蛋白如何與其受體相互作用，從而啟動低密度脂蛋白從血液中清除的過程。他們還確定了這一過程中斷的后果。

發(fā)表在《自然》雜志上的這一研究發(fā)現(xiàn)，增強(qiáng)了我們對低密度脂蛋白如何導(dǎo)致心臟病的認(rèn)識。心臟病是世界范圍內(nèi)死亡的主要原因，并可能為更有針對性的低密度脂蛋白降低療法鋪平道路，比如個性化的他汀類藥物治療，以提高其有效性。

圖1 低密度脂蛋白受體結(jié)合的載脂蛋白B100的結(jié)構(gòu)

低密度脂蛋白與心血管疾病之間的聯(lián)系 “低密度脂蛋白是心血管疾病的主要驅(qū)動因素之一，每33秒就有一人死亡，所以如果你想了解你的敵人，你想知道它是什么樣子的，”Alan Remaley醫(yī)學(xué)博士說，他是該研究的資深作者之一。

到目前為止，科學(xué)家們還無法可視化低密度脂蛋白的結(jié)構(gòu)，特別是當(dāng)它與受體（一種被稱為LDLR的蛋白質(zhì)）連接時會發(fā)生什么。通常，當(dāng)LDL與LDLR結(jié)合時，從血液中清除LDL的過程就開始了。但基因突變會阻止這種作用，導(dǎo)致低密度脂蛋白在血液中積聚，并以斑塊的形式沉積在動脈中，從而導(dǎo)致動脈粥樣硬化，這是心臟病的前兆。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員使用高端技術(shù)來了解在該過程的關(guān)鍵階段發(fā)生了什么，并從新的角度看待低密度脂蛋白。

圖2 LDL、LDLR和legobody的生化特征

美國國立衛(wèi)生研究院國家過敏和傳染病研究所傳染病實(shí)驗(yàn)室結(jié)構(gòu)病毒學(xué)科主任Joseph Marcotrigiano博士解釋說：“低密度脂蛋白體積巨大，大小不一，使其非常復(fù)雜。從來沒有人達(dá)到過我們這樣的分辨率。我們可以看到如此多的細(xì)節(jié)，并開始揭示它在體內(nèi)是如何工作的”。

先進(jìn)的技術(shù)揭示新的見解

利用稱為冷凍電子顯微鏡的先進(jìn)成像技術(shù)，研究人員能夠看到低密度脂蛋白與低密度脂蛋白結(jié)合時的結(jié)構(gòu)蛋白的整體。然后，利用人工智能驅(qū)動的蛋白質(zhì)預(yù)測軟件，他們能夠?qū)Y(jié)構(gòu)進(jìn)行建模，并找到導(dǎo)致低密度脂蛋白增加的已知基因突變。該軟件的開發(fā)人員沒有參與這項(xiàng)研究，但他們最近獲得了2024年諾貝爾化學(xué)獎。

研究人員發(fā)現(xiàn)，許多與低密度脂蛋白和低密度脂蛋白連接位置有關(guān)的突變與一種被稱為家族性高膽固醇血癥（FH）的遺傳性疾病有關(guān)。FH的特點(diǎn)是身體在細(xì)胞中吸收低密度脂蛋白的過程中存在缺陷，患有FH的人體內(nèi)的低密度脂蛋白水平極高，很可能在很小的時候就患上心臟病。他們發(fā)現(xiàn)fh相關(guān)的變異傾向于聚集在LDL的特定區(qū)域。

這項(xiàng)研究結(jié)果可能為開發(fā)靶向治療開辟新的途徑，旨在糾正這些由突變引起的功能失調(diào)的相互作用。但同樣重要的是，研究人員說，他們也可以幫助那些沒有基因突變，但膽固醇高且服用他汀類藥物的人，他汀類藥物通過增加細(xì)胞中的低密度脂蛋白來降低低密度脂蛋白。研究人員說，通過精確地了解低密度脂蛋白與低密度脂蛋白結(jié)合的位置和方式，他們現(xiàn)在可以針對這些連接點(diǎn)設(shè)計(jì)降低血液中低密度脂蛋白的新藥。

參考資料

[1] Structure of apolipoprotein B100 bound to the low-density lipoprotein receptor