Nature：重大進展！中美德科學家揭示血清素并不僅僅是一種神經遞質
在一項新的研究中，來自中國清華大學、美國西奈山伊坎醫學院、普林斯頓大學、賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院、沙克生物科學研究所、洛克菲勒大學和德國馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心的研究人員發現，作為一種長期以來因在大腦神經元之間傳遞信號的作用而聞名的大腦化學物質，血清素（serotonin）也能夠以一種意想不到的方式調節神經元中的基因表達。這一發現可能有助于科學家們更好地理解各種腦部疾病，包括情緒障礙、藥物濫用/成癮和神經退行性疾病。相關研究結果于2019年3月13日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3”。
血清素并不僅僅是一種神經遞質
圖片來自CC0 Public Domain
論文通訊作者、西奈山伊坎醫學院神經科學助理教授Ian Maze博士說，“我們的發現與當前的流行看法---它主要在一個前提下發揮作用，這個前提是血清素和多巴胺等神經遞質僅通過激活它們在大腦中的膜受體來調節腦細胞活動---存在很大的差異。我們發現大腦化學物質的作用不依賴于神經傳遞，但對它們的整體信號傳導至關重要，這表明我們當前對這些分子的理解是不完整的，需要進一步研究。”
這項研究圍繞著DNA及其如何形成每個人的生物圖譜展開。身體中的每個細胞都含有兩米長的DNA，是體內所有細胞所有功能的藍圖。DNA纏繞在組蛋白（將細胞核中的DNA包裝起來的蛋白，它們很容易發生有助于調節基因表達的化學修飾）的線軸上，形成稱為核小體的結構。當編碼特定基因的DNA緊密纏繞在組蛋白線軸內時，這個基因不太可能表達。當這個基因沒有受到緊密纏繞時，它更可能表達。這可能會影響給定細胞的許多功能。
血清素是一種能夠在大腦神經元之間傳遞信號的化學物質，并且參與調節情緒。選擇性血清素再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）可改變大腦中的血清素含量，從而改變情緒。當血清素從神經元中釋放出來時，所產生的信號建立了大腦不同部分之間通信的連鎖反應。
這些研究人員發現一種稱為組織轉谷氨酰胺酶2（transglutaminase 2）的蛋白能夠直接將血清素分子附著到組蛋白上（這一過程稱為組蛋白血清素化），這接著讓組蛋白線軸松開，從而使得更加強勁的基因表達得以發生。具體而言，他們發現對發育中的嚙齒動物大腦和人類神經元而言，血清素松開的部分組蛋白線軸附近的基因更可能發生表達。他們還發現一種特異性的結合復合物使得這一過程得以發生。
Maze博士說，“這一偶然發現---血清素能夠化學附著細胞核中的組蛋白上來調節基因表達---提出了許多令人興奮的問題，它們中的大多數迄今為止尚未得到解答。盡管這一新發現提出了一系列通過更多的研究才能解答的新問題，但是很明顯的是，這項研究有望從根本上改變這個領域理解血清素以及其他單胺的生物活性的方式，這些現象可能讓我們對人類疾病的理解作出重大貢獻，并為新的治療靶標提供信息。”
一些令人興奮的問題包括：除了血清素的神經傳遞功能之外，它對基因表達的調節是否也在情緒調節中發揮作用？這種新的知識是否可能用于開發更好的藥物來治療抑郁癥或其他情緒障礙？它還如何可能影響大腦？諸如多巴胺（在物質使用障礙中起著重要作用）之類的相關神經遞質是否也附著到組蛋白上來調節大腦中的基因表達？
Maze博士的實驗室和他的合作者的實驗室當前正在研究這些問題和許多其他的與組蛋白和非組蛋白血清素化（以及更廣泛的蛋白單酰胺化，即多巴胺和組胺等單胺類神經遞質化學附著到蛋白上）的功能性后果相關的問題。
參考資料：
Lorna A. Farrelly et al. Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1024-7.
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