Nature重大進(jìn)展！發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞上新的“別吃我”信號(hào)，新的免疫療法即將來(lái)臨

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2019-08-05 09:07:00【大中小】

斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的信號(hào)，癌癥似乎可以利用這種信號(hào)逃避免疫系統(tǒng)的檢測(cè)和破壞。

Nature重大進(jìn)展！發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞上新的“別吃我”信號(hào)，新的免疫療法即將來(lái)臨

科學(xué)家們已經(jīng)證明，在植入人類(lèi)癌癥的老鼠體內(nèi)阻斷這種信號(hào)可以讓免疫細(xì)胞攻擊癌癥。阻止其他"不要吃我"的信號(hào)已經(jīng)成為其他可能的抗癌療法的基礎(chǔ)。

通常，被稱(chēng)為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞會(huì)檢測(cè)到癌細(xì)胞，然后吞噬它們。近年來(lái)，研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)可以告訴巨噬細(xì)胞不要進(jìn)食并摧毀它們。這可以幫助正常細(xì)胞阻止免疫系統(tǒng)攻擊它們，但是癌細(xì)胞利用這些"不要吃我"的信號(hào)來(lái)躲避免疫系統(tǒng)。

研究人員此前已經(jīng)證明，癌癥細(xì)胞利用PD-L1、CD47保護(hù)自己免受免疫細(xì)胞的侵襲。阻斷CD47的抗體正在臨床試驗(yàn)中。以PD-L1或PDL1受體為靶點(diǎn)的癌癥治療正在臨床得到應(yīng)用。

斯坦福大學(xué)的研究人員現(xiàn)在報(bào)告說(shuō)，他們發(fā)現(xiàn)一種名為CD24的蛋白質(zhì)也可以作為"不要吃我"的信號(hào)，并被癌細(xì)胞用來(lái)保護(hù)自己。相關(guān)研究成果于7月31日發(fā)表在《Nature》雜志上。Amira Barkal博士是是第一作者。斯坦福干細(xì)胞生物學(xué)和再生醫(yī)學(xué)研究所主任、路德維希癌癥干細(xì)胞研究中心主任、病理學(xué)和發(fā)育生物學(xué)教授Irving Weissman博士是該研究資深作者。

"關(guān)于并非所有患者對(duì)CD47抗體都有反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)有助于我們?cè)谒固垢４髮W(xué)的研究，以測(cè)試無(wú)反應(yīng)細(xì)胞和患者是否可能有替代的'別吃我'信號(hào)，"Weissman說(shuō)。

尋找其他信號(hào)

科學(xué)家們從尋找癌癥組織中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)開(kāi)始，發(fā)現(xiàn)癌癥組織中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)比癌癥組織中產(chǎn)生的蛋白質(zhì)更多。"你知道，如果癌細(xì)胞在巨噬細(xì)胞的存在下生長(zhǎng)，它們一定會(huì)發(fā)出某種信號(hào)，阻止這些細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞，"Barkal說(shuō)。"你想要找到這些信號(hào)，這樣你就可以破壞它們，釋放出免疫系統(tǒng)的全部潛能來(lái)對(duì)抗癌癥。"

研究表明，與正常細(xì)胞和周?chē)M織相比，許多癌癥產(chǎn)生豐富的CD24。在進(jìn)一步的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)腫瘤的巨噬細(xì)胞可以通過(guò)一種名為siglecl -10的受體感知CD24信號(hào)。他們還表明，如果將患者的癌細(xì)胞與巨噬細(xì)胞混合在一個(gè)培養(yǎng)皿中，然后阻斷CD24和siglecl -10之間的相互作用，巨噬細(xì)胞就會(huì)像在自助餐上一樣狼吞虎咽地吞噬癌細(xì)胞。Barkal說(shuō)："當(dāng)我們用CD24阻斷劑治療癌癥后對(duì)巨噬細(xì)胞進(jìn)行成像，我們可以看到其中一些巨噬細(xì)胞中充滿了癌細(xì)胞。"

最后，他們將人類(lèi)乳腺癌細(xì)胞植入老鼠體內(nèi)。當(dāng)CD24信號(hào)被阻斷時(shí)，小鼠免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞就會(huì)攻擊癌細(xì)胞。

特別令人感興趣的發(fā)現(xiàn)是，卵巢癌和三陰乳腺癌(這兩種癌癥都很難治療)受CD24信號(hào)傳導(dǎo)阻斷的影響很大。"這可能是那些非常危險(xiǎn)的癌癥的一個(gè)弱點(diǎn)，"Barkal說(shuō)。

對(duì)CD47的補(bǔ)充？

另一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是CD24信號(hào)常常以CD47信號(hào)的互補(bǔ)方式運(yùn)作。有些癌癥，比如血癌，似乎對(duì)cd47信號(hào)傳導(dǎo)阻滯非常敏感，但對(duì)cd24信號(hào)傳導(dǎo)阻滯卻不敏感，而在其他癌癥，比如卵巢癌，情況正好相反。這增加了一種希望，即大多數(shù)癌癥會(huì)通過(guò)阻斷這些信號(hào)中的一個(gè)而容易受到攻擊，當(dāng)不止一個(gè)"不要吃我"信號(hào)被阻斷時(shí)，癌癥可能更容易受到攻擊。

Barkal說(shuō)："可能有許多主要和次要的'別吃我'信號(hào)，CD24似乎是其中一個(gè)主要信號(hào)。"

研究人員現(xiàn)在希望阻斷CD24信號(hào)傳導(dǎo)的療法將追隨抗CD47療法的腳步，首先在臨床前試驗(yàn)中進(jìn)行安全性測(cè)試，然后在人體進(jìn)行安全性和有效性的臨床試驗(yàn)。

對(duì)Weissman來(lái)說(shuō)，第二個(gè)"別吃我"信號(hào)的發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證了一種結(jié)合基礎(chǔ)研究和臨床研究的科學(xué)方法。CD47和CD24都是由斯坦福大學(xué)和其他學(xué)者的項(xiàng)目中的醫(yī)學(xué)博士研究生發(fā)現(xiàn)的。"這些最初都是基礎(chǔ)性的基本發(fā)現(xiàn)，但它們與癌癥之間的聯(lián)系以及它們從清除巨噬細(xì)胞中逃逸的過(guò)程讓研究小組對(duì)它們的潛力進(jìn)行了臨床前測(cè)試。這表明，將發(fā)現(xiàn)和醫(yī)學(xué)培訓(xùn)結(jié)合起來(lái)可以加速潛在的救命藥的發(fā)現(xiàn)。"

參考資料：

Irving L. Weissman et al. CD24 signalling through macrophage Siglec-10 is a target for cancer immunotherapy，Nature (2019). DOI： 10.1038/s41586-019-1456-0

www.nature.com/articles/s41586-019-1456-0