Cancer Cell：蛋白水平預(yù)測(cè)腸癌免疫治療反應(yīng)

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2025-01-20 13:13:00【大中小】

摘要：研究人員已經(jīng)證明CD74的蛋白質(zhì)的含量可以表明哪些腸癌患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)最好。

倫敦瑪麗女王大學(xué)弗朗西斯克里克研究所和巴特癌癥研究所的研究人員已經(jīng)證明，一種名為CD74的蛋白質(zhì)的含量可以表明哪些腸癌患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)最好。

如果整合到臨床，對(duì)這種蛋白質(zhì)的測(cè)試可能會(huì)讓數(shù)百名以前不合格的患者從這種治療中受益。

腸癌是英國(guó)第四大常見(jiàn)癌癥，也是導(dǎo)致癌癥死亡的第二大常見(jiàn)原因。這種疾病分為兩種類型：一種是修復(fù)DNA錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)缺失或缺陷（缺陷亞型），另一種是這種機(jī)制完好無(wú)損（熟練亞型）。

癌癥免疫治療藥物可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤，已經(jīng)徹底改變了結(jié)腸直腸癌缺陷亞型的治療方法。

然而，這些藥物只對(duì)大約一半的人有效，而擁有熟練亞型的人（占所有病例的90%）目前不符合免疫治療的條件。

在發(fā)表在《癌細(xì)胞》雜志上的一項(xiàng)研究中，研究人員調(diào)查了為什么免疫療法只對(duì)某些腸癌患者有效，以及我們?nèi)绾卧黾訌倪@種治療中受益的患者數(shù)量。他們發(fā)現(xiàn)，一種名為CD74的蛋白質(zhì)的表達(dá)水平可以預(yù)測(cè)對(duì)免疫治療的反應(yīng)，而不依賴于亞型。

圖1 組成型干擾素-高免疫表型定義了對(duì)癌癥免疫療法的反應(yīng)

免疫環(huán)境的重要性

該團(tuán)隊(duì)首先研究了不同腫瘤周圍的免疫細(xì)胞，因?yàn)檫@些細(xì)胞的存在或不存在可以在一個(gè)人對(duì)免疫治療的反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。他們檢查了兩種亞型的樣本，以及對(duì)免疫治療藥物有反應(yīng)的人與沒(méi)有反應(yīng)的人的樣本。

他們發(fā)現(xiàn)，腫瘤需要三種類型的免疫細(xì)胞才能對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)：T細(xì)胞和NK細(xì)胞的戰(zhàn)斗細(xì)胞，以及巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞在其表面呈現(xiàn)旗幟，以突出對(duì)身體的威脅。

當(dāng)所有三種免疫細(xì)胞群都存在并靠近癌細(xì)胞時(shí)，T細(xì)胞產(chǎn)生一種叫做干擾素的分子，這種分子在巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中觸發(fā)信號(hào)。

這種信號(hào)在對(duì)免疫治療有反應(yīng)的缺陷亞型腫瘤中要高得多，但令人驚訝的是，一些熟練亞型的患者也產(chǎn)生了類似的信號(hào)，這表明他們的免疫系統(tǒng)可能處于從免疫治療中受益的正確狀態(tài)。

CD74：免疫治療反應(yīng)的標(biāo)志物

接下來(lái)，研究小組尋找一種簡(jiǎn)單的方法來(lái)檢查免疫系統(tǒng)是否處于免疫治療成功的正確狀態(tài)。

利用一種叫做空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)的尖端技術(shù)，他們觀察到T細(xì)胞刺激附近的巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生一種叫做CD74的蛋白質(zhì)，而對(duì)免疫治療藥物有反應(yīng)的腫瘤產(chǎn)生更高水平的CD74。

圖2 ER-NTD中的疏水性聚集

為了測(cè)試CD74是否有希望作為一種臨床標(biāo)記物來(lái)預(yù)測(cè)哪些患者將從免疫治療中受益，研究人員研究了來(lái)自幾個(gè)國(guó)際臨床試驗(yàn)的樣本，這些臨床試驗(yàn)在具有熟練亞型的人群中測(cè)試免疫治療。

他們發(fā)現(xiàn)，對(duì)免疫療法有反應(yīng)的人的CD74水平明顯高于那些沒(méi)有反應(yīng)的人。

結(jié)果表明，測(cè)量CD74水平可以預(yù)測(cè)腸癌患者是否對(duì)免疫治療有反應(yīng)，而與他們患有哪種類型無(wú)關(guān)。

至關(guān)重要的是，這意味著一些目前沒(méi)有資格接受免疫治療的熟練亞型患者可能會(huì)從這種治療中受益。

克里克癌癥系統(tǒng)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室首席組長(zhǎng)、倫敦瑪麗女王大學(xué)巴特癌癥研究所癌癥基因組學(xué)教授Francesca Ciccarelli說(shuō)：“免疫治療藥物對(duì)腸癌患者來(lái)說(shuō)可能非常成功，但目前大多數(shù)患者不能開(kāi)這些藥物，即使患者符合條件，我們也不知道誰(shuí)會(huì)對(duì)這些藥物做出反應(yīng)。”

“我們的工作表明，檢測(cè)CD74水平——這表明免疫系統(tǒng)‘正好’可以對(duì)抗腫瘤——可以擴(kuò)大免疫療法的應(yīng)用范圍。這可能會(huì)徹底改變相當(dāng)一部分患有熟練腸癌亞型的人的治療方法，這是英國(guó)大量患者的實(shí)際數(shù)量。它也可以用來(lái)識(shí)別那些沒(méi)有反應(yīng)的缺陷亞型，避免他們經(jīng)歷不必要的副作用。”

前克里克大學(xué)博士后、與彼得羅·安德烈和阿米莉亞·阿查共同撰寫(xiě)第一作者卡盧姆·克萊頓說(shuō)：“我們的工作表明，最先進(jìn)的技術(shù)與計(jì)算分析相結(jié)合，可以解決重要的臨床問(wèn)題。作為一名職業(yè)生涯早期的研究科學(xué)家，看到我們的工作為患者及其家屬帶來(lái)好處的潛力是非常值得的。”

該研究小組目前正與癌癥研究視野（Cancer research Horizons）合作，將研究結(jié)果應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。他們還將研究巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞過(guò)度表達(dá)CD74的原因，以及這種標(biāo)記物是否存在于其他類型的癌癥中。

英國(guó)癌癥研究中心的科學(xué)參與經(jīng)理Anna Kinsella說(shuō)：“免疫療法，如免疫檢查點(diǎn)抑制劑，利用免疫系統(tǒng)的力量來(lái)對(duì)抗癌癥。雖然這些治療方法對(duì)一些腸癌患者有益，但并不是對(duì)所有人都有效。

“雖然還需要進(jìn)一步的研究，但像這樣深入研究腫瘤生物學(xué)的研究，可以幫助研究人員找到預(yù)測(cè)免疫療法何時(shí)可能起作用的方法。”在未來(lái)，這可以幫助臨床醫(yī)生定制治療，讓更多的腸癌患者從免疫治療中受益。

“了解癌癥的生物學(xué)對(duì)于找到更好的方法來(lái)預(yù)防、檢測(cè)和治療癌癥至關(guān)重要，這樣人們就可以活得更長(zhǎng)、更美好，而不必?fù)?dān)心癌癥。”這就是為什么在英國(guó)癌癥研究中心，發(fā)現(xiàn)研究是我們所做的一切的核心。”

該團(tuán)隊(duì)還與倫敦大學(xué)學(xué)院、比薩大學(xué)、倫敦國(guó)王學(xué)院、薩拉·坎農(nóng)研究所和威尼托腫瘤研究所合作。

參考資料

[1] A constitutive interferon-high immunophenotype defines response to immunotherapy in colorectal cancer