《Nature》免疫系統“自毀”：GZMK激活補體引發炎癥的全新機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2025-02-08 10:44:00【大中小】

摘要：免疫系統配備最強大的防御機制之一是補體系統。

我們的免疫系統配備了一系列防御措施，旨在檢測和消除有害威脅。其中最強大的防御機制之一是補體系統——一組在我們身體里巡邏的蛋白質，時刻警惕著感染或受傷的跡象。如今，在補體系統首次被描述 100 多年后，麻省總醫院布里格姆的研究人員發現，一種名為顆粒酶 K（GZMK）的蛋白質會通過激活補體系統來攻擊我們自身的組織，從而導致組織損傷和炎癥。他們的發現不僅重塑了人們對補體系統一個多世紀以來的理解，還開辟了新的治療途徑，能夠專門阻斷自身免疫性和炎癥性疾病患者體內這種有害的途徑。該研究結果發表在《自然》雜志上。

圖1 顆粒酶K激活整個補體級聯反應

“我們發現了一種激活補體系統的新方法，這種激活是由炎癥組織中豐富的細胞產生的酶驅動的，具有重要的臨床意義。我們的工作突出了 GZMK 作為抑制多種疾病補體激活的有希望的治療靶點。與廣泛抑制補體激活的傳統療法不同，靶向這個目標可以保留補體的抗微生物功能，同時特異性地抑制慢性炎癥組織中的這種有害途徑。”哈佛醫學院醫學講師、布萊根婦女醫院風濕病、炎癥和免疫科Brenner實驗室博士后 Carlos A. Donado 博士說道，他也是該研究的主要作者。

這項工作是在哈佛醫學院布里格姆醫學教授Michael Brenner博士的實驗室進行的，其研究動機源于Brenner小組早些時候一個令人信服的觀察結果：類風濕關節炎患者炎癥滑膜中的大多數 CD8+ T 細胞——以及各種炎癥疾病的受影響器官——會產生 GZMK，這是一種功能不明的蛋白質。有趣的是，其他研究小組也發現，在神經退行性疾病、心血管疾病、癌癥患者的病變組織中，甚至在老年人中，同樣的細胞群也高度富集。鑒于這些細胞及其產生的 GZMK 在炎癥組織中廣泛存在，研究小組懷疑它們可能在驅動炎癥組織損傷中起著根本作用。

為了探索這一點，他們分析了 GZMK 的蛋白質序列，并將其與其他人類蛋白質進行比較，以尋找其功能的線索。通過一系列實驗，他們證明 GZMK 能夠激活整個補體級聯反應，產生驅動炎癥、招募免疫細胞和導致組織損傷的復雜效應。

圖2 代表性流式細胞術門控

他們的研究進一步揭示，在人類類風濕關節炎滑膜中，GZMK 在補體激活豐富的區域富集。在兩種獨立的類風濕性關節炎和牛皮癬樣皮炎動物模型中，與 GZMK 正常表達的小鼠相比，GZMK 基因敲除的小鼠明顯免受疾病的侵害，表現出關節炎、皮炎和補體激活的減少。“這些發現強調了 GZMK 介導的補體激活在驅動疾病中的關鍵作用，并強調了針對這一途徑的廣泛轉化潛力，有望為多種疾病狀態提供新的治療策略。”共同主要作者 Erin Theisen 醫學博士表示。

資深作者 Michael B. Brenner 醫學博士說：“我們的研究結果為慢性炎癥如何在自身免疫和炎癥性疾病中觸發和維持提供了新的見解。展望未來，我們將繼續研究這一途徑對各種疾病的影響，并積極開發針對 GZMK 的抑制劑，希望為患有自身免疫性和炎癥性疾病的患者提供新的靶向治療方案。”

參考資料

[1] Granzyme K activates the entire complement cascade