Nature Immunology：利用CD3多樣性來解決CAR-T耗竭問題

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2023-11-08 11:06:00【大中小】

摘要：最近，德國弗萊堡大學(xué)的研究人員利用CD3多樣性來優(yōu)化CAR-T細(xì)胞，在臨床前動物模型中可防止T細(xì)胞耗竭，從而顯著提高治療效果。

當(dāng)化療等其他治療方法都不成功時，CAR-T細(xì)胞療法是許多血癌、骨髓癌或淋巴癌患者的最后希望。這種療法安全有效，但限制因素在于治療過程中使用的細(xì)胞很快就會達(dá)到耗竭狀態(tài)。

最近，德國弗萊堡大學(xué)的研究人員利用CD3多樣性來優(yōu)化CAR-T細(xì)胞，在臨床前動物模型中可防止這種耗竭，從而顯著提高治療效果。這項研究結(jié)果于11月6日發(fā)表在《Nature Immunology》雜志上。

圖1 利用CD3多樣性優(yōu)化CAR T細(xì)胞

CAR-T細(xì)胞是個性化的癌癥療法之一，自2018年開始一直在歐洲的專業(yè)醫(yī)院使用。這種復(fù)雜的療法是從癌癥患者的血液中提取免疫細(xì)胞，更準(zhǔn)確地說是T細(xì)胞，在實驗室里用嵌合抗原受體（CAR）對其進(jìn)行遺傳改造，然后重新輸注到患者體內(nèi)。這種受體可以幫助T細(xì)胞識別并殺死癌細(xì)胞。因此，這種療法利用人體自身的細(xì)胞來徹底清除癌癥。

CAR的功能就像一個傳感器，T細(xì)胞用它來識別癌細(xì)胞特有的表面特征。與天然的T細(xì)胞受體（TCR）相比，合成的CAR含有部分元件，但其結(jié)構(gòu)大大簡化。CD3分子作為T細(xì)胞共受體，與TCR非共價結(jié)合，負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)。它由四條不同的多肽鏈組成：ε、γ、δ和ζ。

通訊作者、弗萊堡大學(xué)的Susana Minguet教授解釋說：“FDA批準(zhǔn)的CAR都使用所謂的ζ鏈，一旦CAR與癌細(xì)胞表面結(jié)合，就會觸發(fā)T細(xì)胞的強烈激活。T細(xì)胞受體的其他三種信號鏈（CD3ε、CD3γ和CD3δ）是否也能用于CAR，目前還沒有研究。”

在這項新研究中，研究人員制造了四種類型的CAR-T細(xì)胞，每種細(xì)胞表達(dá)的CAR分別帶有一種信號鏈，然后在白血病小鼠模型中進(jìn)行了測試。令人驚訝的是，臨床應(yīng)用的CAR-T細(xì)胞所用的ζ鏈在抗腫瘤效果上不如其他三種信號鏈。在白血病模型中，另外三種結(jié)構(gòu)域消除癌細(xì)胞的效果明顯更好。

圖2 含有CD3δ/ε/γICD的CAR優(yōu)于含有ζ的CAR

研究人員對這一結(jié)果的解釋是，盡管ζ鏈向細(xì)胞傳遞了強烈的激活信號，但這也會導(dǎo)致細(xì)胞迅速耗竭。“這就好比我們讓細(xì)胞以最快的速度跑一場超級馬拉松，” Minguet解釋說。“相比之下，在新研究中表現(xiàn)最佳的δ鏈在激活T細(xì)胞的同時觸發(fā)抑制信號。這就讓免疫細(xì)胞以最佳的速度運行。”

弗萊堡大學(xué)的Wolfgang Schamel總結(jié)道：“我們的研究結(jié)果表明，使用其他信號結(jié)構(gòu)域的CAR可以減輕或避免現(xiàn)有CAR-T細(xì)胞療法的缺點。”因此，研究人員得出結(jié)論，開發(fā)新的CAR療法時應(yīng)考慮能夠?qū)崿F(xiàn)更平衡的免疫反應(yīng)的策略。

參考資料

[1] Harnessing CD3 diversity to optimize CAR T cells