肥胖者的福音！Nature發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱的關(guān)鍵蛋白

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-03-02 09:50:00【大中小】

“每逢佳節(jié)胖三斤”，今年過年你胖了嗎？肥胖是體內(nèi)脂肪積聚過多而導(dǎo)致的一種狀態(tài)，通常是由于食物攝入過多或機(jī)體代謝的改變?cè)斐傻摹Ｈ梭w的胖瘦程度由脂肪細(xì)胞的數(shù)量和大小決定，體內(nèi)的脂肪細(xì)胞可分為白色和棕色脂肪細(xì)胞兩大類，白色脂肪負(fù)責(zé)儲(chǔ)存多余熱量，棕色脂肪負(fù)責(zé)分解引發(fā)肥胖的白色脂肪。通過激活棕色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱，提高機(jī)體能耗，已成為治療肥胖及代謝相關(guān)疾病的研究熱點(diǎn)。

無意義肌酸循環(huán)是指線粒體肌酸激酶將ATP上的高能磷酸鍵轉(zhuǎn)移到肌酸上，生成磷酸肌酸和ADP，然后磷酸酶水解磷酸肌酸再生肌酸，繼續(xù)參與新一輪無效循環(huán)的過程。先前研究表明，該環(huán)節(jié)可以驅(qū)動(dòng)脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱呼吸，然而，這種無效循環(huán)中的關(guān)鍵蛋白還未被確定。

近日，加拿大麥吉爾大學(xué)的研究人員在頂級(jí)期刊《Nature》上發(fā)表了題為“Creatine kinase B controls futile creatine cycling in thermogenic fat”的文章，揭示了脂肪細(xì)胞中調(diào)節(jié)無意義肌酸循環(huán)的關(guān)鍵蛋白——肌酸激酶B（CKB），并驗(yàn)證了CKB對(duì)脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱和生命體代謝的重要作用。

研究人員首先使用同位素法來研究棕色脂肪細(xì)胞中的肌酸激酶活性，發(fā)現(xiàn)棕色脂肪細(xì)胞表現(xiàn)出強(qiáng)大的肌酸激酶活性。并通過定量蛋白組學(xué)進(jìn)一步確定了CKB是棕色脂肪細(xì)胞中最豐富的肌酸激酶。
為了進(jìn)一步研究CKB表達(dá)在脂肪細(xì)胞中的生理調(diào)節(jié)作用，研究人員讓小鼠分別暴露在寒冷環(huán)境（6℃）和高溫環(huán)境（30℃）中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在冷暴露的棕色脂肪組織中，CKB mRNA 的水平顯著增加，說明CKB參加棕色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱過程。

已有研究證明，脂肪產(chǎn)熱過程受到cAMP調(diào)控，通過β3-腎上腺素通路促進(jìn)。研究人員使用藥理刺激β3-腎上腺素受體發(fā)現(xiàn)CKB mRNA的水平明顯增加，這說明CKB表達(dá)在cAMP介導(dǎo)的產(chǎn)熱通路下游，并調(diào)控CKB蛋白含量的產(chǎn)生。

接下來，研究人員使用shRNAs沉默CKB基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)敲低CKB不會(huì)影響棕色脂肪細(xì)胞的分化，但是會(huì)降低細(xì)胞的耗氧量，說明CKB主要調(diào)節(jié)線粒體ATP的降解。同時(shí)，敲低CKB不會(huì)改變非產(chǎn)熱細(xì)胞的呼吸作用，除CKB以外的肌酸激酶也不會(huì)改變棕色脂肪細(xì)胞的呼吸，說明CKB是有選擇性的調(diào)節(jié)棕色脂肪細(xì)胞的呼吸。定量蛋白組學(xué)和亞細(xì)胞定位進(jìn)一步確定了CKB廣泛存在于線粒體中。

隨后，研究人員確定了無意義肌酸循環(huán)是產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞的獨(dú)特特征，并驗(yàn)證了CKB作為脂肪細(xì)胞中線粒體肌酸激酶，是無意義肌酸循環(huán)所必需的。通過構(gòu)建敲除CKB基因的小鼠，研究人員發(fā)現(xiàn)在飲食量一定的情況下，敲除基因的小鼠積累的脂肪更多，更容易肥胖，而且空腹的血糖更高，胰島素的敏感度也受損。這說明CKB可以促進(jìn)代謝健康。