Nature：獨特的基因程序驅(qū)動癌癥的發(fā)展

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-07-30 09:54:00【大中小】

摘要：一種稱為TNF-α的獨特信號通路驅(qū)動上皮細胞轉(zhuǎn)化為侵襲性腫瘤細胞。

一種稱為TNF-α的獨特信號通路驅(qū)動上皮細胞轉(zhuǎn)化為侵襲性腫瘤細胞。在癌癥進展過程中，細胞激活它們自己的TNF-α程序并變得具有侵襲性。UZH的研究人員表示，這一發(fā)現(xiàn)可能有助于改善皮膚、食道、膀胱或結(jié)腸癌患者的早期發(fā)現(xiàn)和治療。

人體內(nèi)的正常細胞是如何發(fā)展成具有侵襲性的癌細胞的?根據(jù)中心腫瘤模型，癌癥的發(fā)展是一個進化過程。當癌癥基因中隨機分布的突變在單個細胞中積累時，這會逐漸擾亂細胞分裂和其他細胞特性，直到控制程序失控。因此，這些細胞的增殖速度比鄰近細胞快，導致不受控制的增殖——即所謂的突變細胞的克隆擴增。表面正常組織的克隆擴張期是腫瘤發(fā)生的兩個關(guān)鍵階段中的第一個。

圖1 體內(nèi)單細胞CRISPR揭示了腫瘤進化中不同的TNF程序

獨特的基因程序驅(qū)動癌癥的發(fā)展

由蘇黎世大學(UZH)再生醫(yī)學研究所(IREM)的Ataman Sendoel領(lǐng)導的一個國際研究小組發(fā)現(xiàn)，一種獨特的信號程序不僅是人類上皮細胞(如皮膚和食管、膀胱或結(jié)腸粘膜)克隆擴增的一般驅(qū)動因素。它還有助于細胞的腫瘤起始傾向，并足以介導表皮干細胞的侵襲特性。Sendoel補充說:“我們的研究結(jié)果表明，在腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵階段，TNF-α信號程序是正常上皮細胞向惡性癌細胞轉(zhuǎn)化的主要驅(qū)動因素。”

克隆擴增傳統(tǒng)上被視為癌癥的前兆。突變的細胞克隆可以占據(jù)組織的大片區(qū)域，有效地重塑整個器官。然而，最近的研究揭示了一個更復雜的情況:克隆擴增在衰老的人上皮中驚人地頻繁。事實上，人類上皮組織是馬賽克，由來自單個上皮細胞的細胞群占主導地位的區(qū)域組成。但克隆擴張并不總是有害的。有時它們甚至可以幫助預防腫瘤。

分析了整個上皮組織中的150個癌基因

為了闡明為什么只有某些上皮細胞克隆最終會轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤，研究人員詳細研究了上皮癌癥，如鱗狀細胞癌，這是第二常見的惡性皮膚腫瘤。他們開發(fā)了一種單細胞CRISPR技術(shù)，使他們能夠以單細胞精度記錄整個上皮組織中的克隆擴增。這是同類研究中規(guī)模最大的體內(nèi)研究，為癌癥基因突變?nèi)绾胃淖兗毎袨樘峁┝讼到y(tǒng)的見解。Sendoel說:“我們專注于上皮腫瘤中150個最常突變的癌癥基因，并通過分析所有活性基因，在每種細胞類型的克隆擴增和癌癥形成過程中跟蹤它們的命運。”

圖2 體內(nèi)CRISPR篩選以監(jiān)測小鼠皮膚中的克隆擴增

研究小組發(fā)現(xiàn)了一種獨特的TNF-α(腫瘤壞死因子α)程序，這是一種在炎癥和細胞通訊中起關(guān)鍵作用的信號通路。在正常上皮細胞的克隆擴增過程中，TNF-α信號由周圍環(huán)境提供，包括巨噬細胞等免疫細胞，并幫助積累癌基因突變的細胞增殖。一旦這些細胞積累了太多的驅(qū)動突變，它們的惡性轉(zhuǎn)化就開始了——腫瘤就開始了。

“有趣的是，在癌癥形成過程中，一些癌細胞開始產(chǎn)生它們自己的TNF-α，這促進了對周圍組織的入侵，這是腫瘤發(fā)生的第二個關(guān)鍵步驟。”博士后研究員、該研究的主要作者Peter Renz說。

早期發(fā)現(xiàn)和潛在治療的新可能性

根據(jù)研究人員的說法，了解正常組織和腫瘤中克隆擴增的差異和相似之處可能會為這些腫瘤類型的早期檢測、預防和治療提供新的策略。

Sendoel強調(diào):“我們的研究結(jié)果表明，靶向腫瘤壞死因子-α信號的癌癥特異性分支可能為上皮性癌癥患者提供一種有希望的治療途徑。”此外，不同的TNF-α信號也與腫瘤的侵襲性有關(guān):癌癥特異性基因程序越活躍，患者的生存率越短。因此，這些發(fā)現(xiàn)為評估上皮癌患者的預后提供了一個潛在的生物標志物。

參考資料

[1] In vivo single-cell CRISPR uncovers distinct TNF programmes in tumour evolution