如今我們對(duì)阿爾茲海默病的病理生理學(xué)機(jī)制了解地仍然并不完全，近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature Medicine上題為“Large-scale proteomic analysis of Alzheimer's disease brain and cerebrospinal fluid reveals early changes in energy metabolism associated with microglia and astrocyte activation”的研究報(bào)告中，來(lái)自埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們就通過(guò)利用定量質(zhì)譜法和共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析技術(shù)進(jìn)行了迄今為止最大規(guī)模的蛋白質(zhì)組學(xué)研究將機(jī)體的葡萄糖代謝蛋白與阿爾茲海默病（AD）疾病生物學(xué)特性聯(lián)系了起來(lái)。

 

 

蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)模塊能與糖代謝聯(lián)系起來(lái)作為一種最常見(jiàn)的模塊，同時(shí)成為與AD病理學(xué)和機(jī)體認(rèn)知相關(guān)最相關(guān)的模塊之一；這種模塊能夠富集AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素及與抗炎性狀態(tài)相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞蛋白標(biāo)志物，這就表明，其所代表的生物性功能在A(yíng)D發(fā)病過(guò)程中扮演著關(guān)鍵角色，而來(lái)自該模塊的蛋白質(zhì)在疾病發(fā)病早期的腦脊液中水平會(huì)發(fā)生升高。這項(xiàng)研究中，研究人員識(shí)別出了疾病特異性的蛋白和生物學(xué)過(guò)程，其或能幫助開(kāi)發(fā)新型的靶向性療法，此外他們還發(fā)現(xiàn)，能調(diào)節(jié)機(jī)體葡萄糖代謝的一組蛋白及在小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中扮演保護(hù)性角色的蛋白或與阿爾茲海默病的病理學(xué)進(jìn)展及機(jī)體認(rèn)知損傷強(qiáng)烈相關(guān)。

 

這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)2000多份大腦組織和接近400份腦脊液樣本進(jìn)行定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析，從而確定了AD患者大腦中的特殊蛋白和生物學(xué)過(guò)程或能作為一種液體生物標(biāo)志物幫助研究人員開(kāi)發(fā)抵御AD的新型靶向性療法。隨后研究人員分析了特殊的蛋白質(zhì)模塊與AD和其它神經(jīng)變性疾病中多種病理學(xué)和臨床特征之間的關(guān)系，他們?cè)贏(yíng)D患者的大腦樣本及認(rèn)知正常但記錄有大腦病變的個(gè)體樣本的小膠質(zhì)細(xì)胞中觀(guān)察到了與機(jī)體葡萄糖代謝和抗炎性反應(yīng)相關(guān)的蛋白質(zhì)變化；相關(guān)研究結(jié)果表明，能夠保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞免于損傷的抗炎性過(guò)程或能被激活以對(duì)疾病產(chǎn)生反應(yīng)。

 

緊接著研究人員在對(duì)腦脊液研究中重現(xiàn)了上述研究發(fā)現(xiàn)，研究者表示，就像大腦組織一樣，參與從葡萄糖中提取能量的蛋白質(zhì)在A(yíng)D患者的腦脊液中水平會(huì)上升，其中很多蛋白質(zhì)的水平在臨床前AD患者中的水平也會(huì)上升，比如有腦部病變但并未出現(xiàn)認(rèn)知功能下降的人群；更為重要的是，葡萄糖代謝/膠質(zhì)細(xì)胞蛋白模塊中填充了能作為AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素的蛋白質(zhì)，這就表明，這些蛋白家族所反映的生物學(xué)過(guò)程或許參與了實(shí)際的疾病進(jìn)展過(guò)程。研究者Thambisetty說(shuō)道，如今我們一直在研究大腦代謝葡萄糖方式的異常與阿爾茲海默病相關(guān)改變之間的關(guān)聯(lián)，最新的研究結(jié)果表明，這些蛋白質(zhì)或許能潛在作為一種液體生物標(biāo)志物來(lái)幫助檢測(cè)AD早期疾病的出現(xiàn)和進(jìn)展。

 

此前研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了大腦破碎葡萄糖方式的異常與大腦中淀粉樣斑塊和纏結(jié)特性、及諸如記憶問(wèn)題等疾病癥狀之間或存在一定關(guān)聯(lián)；這項(xiàng)大型比較組學(xué)研究揭示了阿爾茲海默病患者多種生物學(xué)過(guò)程中發(fā)生的大量改變，同時(shí)也闡明了大腦能量代謝和神經(jīng)炎癥在疾病進(jìn)展過(guò)程中的作用；基于本文研究結(jié)果，后期研究人員或許有望尋找新型靶點(diǎn)來(lái)幫助開(kāi)發(fā)治療阿爾茲海默病的新型療法。

 

AD是引發(fā)全球范圍內(nèi)人群死亡的主要原因之一，隨著全球人群預(yù)期壽命的延長(zhǎng)，其發(fā)病率也會(huì)不斷增加，盡管目前AD的定義是基于大腦皮質(zhì)中β淀粉樣蛋白和tau神經(jīng)纖維纏結(jié)的沉積，但研究人員并不清楚除了β淀粉樣蛋白和tau蛋白以外指示該疾病特征的大腦生化改變和細(xì)胞改變；這項(xiàng)研究中，研究人員就對(duì)2000多份大腦組織和大約400份腦脊液樣本進(jìn)行了大規(guī)模的蛋白質(zhì)組學(xué)分析，從而揭示了AD和與疾病無(wú)癥狀和疾病癥狀階段相關(guān)的生物學(xué)改變之間蛋白質(zhì)組網(wǎng)絡(luò)藍(lán)圖，此外研究者還強(qiáng)調(diào)了神經(jīng)膠質(zhì)生物學(xué)特性在疾病病理學(xué)進(jìn)展過(guò)程中扮演的關(guān)鍵角色，這對(duì)于后期開(kāi)發(fā)新型AD藥物療法和尋找生物標(biāo)志物都至關(guān)重要，尤其是靶向作用促炎性和抗炎性星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等。