Molecular Cell令人驚訝的發現：導致抗生素耐藥性的第一步
摘要：貝勒醫學院的研究人員報告了促進對環丙沙星(最常用的抗生素之一)耐藥的關鍵而令人驚訝的第一步。
抗生素耐藥性是一個全球性的健康威脅。僅在2019年，全球估計就有130萬人死于耐抗生素細菌感染。為了解決這一日益嚴重的問題，貝勒醫學院的研究人員一直在分子水平上研究導致抗生素耐藥性的過程。
他們在《分子細胞》雜志上報告了促進對環丙沙星(或簡稱環丙沙星)耐藥的關鍵而令人驚訝的第一步，環丙沙星是最常用的抗生素之一。這些發現指出了潛在的策略，可以防止細菌產生耐藥性，擴大新舊抗生素的有效性。
圖1 貝勒醫學院研究人員在分子水平上研究導致抗生素耐藥性的過程
文章通訊作者Susan M. Rosenberg說，“在我們實驗室以前的工作表明,當細菌暴露在一個充滿壓力的環境,如環丙沙星的存在，它們會啟動一系列反應，試圖在抗生素的毒性作用下生存下來。 我們發現環丙沙星觸發細胞應激反應，促進突變。這種現象被稱為應激誘變，會產生突變細菌，其中一些對環丙沙星具有耐藥性。對環丙沙星具有耐藥性的突變體繼續生長，使感染無法再被環丙沙星消除。”
環丙沙星誘導DNA分子斷裂，在細菌內積累，從而引發DNA損傷反應來修復斷裂。Rosenberg實驗室對應激誘變過程中涉及的步驟的發現揭示了兩個應激反應是必不可少的:一般應激反應和dna損傷反應。
Rosenberg實驗室和她的同事先前已經揭示了導致突變增加的一些過程的下游步驟。在這項研究中，研究人員發現了抗生素導致DNA斷裂和細菌開啟DNA損傷反應之間第一步的分子機制。
文章一作Yin Zhai說，“我們很驚訝地發現了一種意想不到的分子參與調節DNA修復，通常，細胞通過產生特定的蛋白質來調節它們的活動，這些蛋白質介導所需的功能。但在這種情況下，啟動DNA修復反應的第一步不是激活產生特定蛋白質的特定基因。”
相反，第一步是破壞已經存在的蛋白質，RNA聚合酶的活性。RNA聚合酶是蛋白質合成的關鍵。這種酶與DNA結合，并將DNA編碼的指令轉錄成RNA序列，然后再翻譯成蛋白質。
Yin Zhai說:“我們發現RNA聚合酶在調節DNA修復中也起著重要作用。”“一種被稱為核苷酸ppGpp的小分子存在于暴露在應激環境中的細菌中，它通過兩個不同的位點與RNA聚合酶結合，這兩個位點對開啟修復反應和一般應激反應至關重要。干擾其中一個位點會關閉DNA修復，特別是在RNA聚合酶占據的DNA序列上。”
圖2 ppGpp與RNA聚合酶（RNAP）在兩個位點的結合
“ppGpp與DNA結合的RNA聚合酶結合，告訴它停止并沿著DNA反向修復它。”
這一實驗室發現，DNA修復是一個容易出錯的過程。隨著斷裂DNA鏈修復的進行，會發生改變原始DNA序列的錯誤，從而產生突變。其中一些突變會使細菌對環丙沙星產生耐藥性。Yin Zhai說:“有趣的是，這種突變還會導致這種細菌對另外兩種以前沒有見過的抗生素藥物產生耐藥性。”
“我們對這些發現感到興奮，它們為設計干擾抗生素耐藥性發展的策略提供了新的機會，并有助于扭轉這一全球健康威脅的趨勢。此外，環丙沙星破壞細菌DNA的方式與抗癌藥物依托泊苷在腫瘤中破壞人類DNA的方式相同。我們希望這可能會導致新的工具來對抗癌癥化療耐藥性。
參考資料：
[1] ppGpp and RNA-polymerase backtracking guide antibiotic-induced mutable gambler cells
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