摘要：肽可以阻止一種過度活躍的大腦酶，這種酶會(huì)導(dǎo)致阿爾茨海默氏癥和其他疾病中的神經(jīng)退行性變。

麻省理工學(xué)院的神經(jīng)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種方法，可以通過干擾阿爾茨海默病患者大腦中通常過度活躍的一種酶來逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性變和阿爾茨海默病的其他癥狀。當(dāng)研究人員用一種肽來阻止一種叫做CDK5的酶的過度活躍版本時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)大腦中的神經(jīng)退行性疾病和DNA損傷顯著減少。這些小鼠還表現(xiàn)出執(zhí)行任務(wù)的能力有所提高，比如學(xué)習(xí)在水迷宮中穿行。

通過進(jìn)一步的測試，研究人員希望這種肽最終可以用于治療患有阿爾茨海默病和其他形式的CDK5過度激活的癡呆癥患者。該肽不會(huì)干擾CDK1，這是一種與CDK5結(jié)構(gòu)相似的必需酶，并且它與臨床應(yīng)用中使用的其他肽藥物大小相似。

“我們發(fā)現(xiàn)這種肽的效果非常顯著，”麻省理工學(xué)院皮考爾學(xué)習(xí)與記憶研究所所長、該研究的資深作者Li-Huei Tsai說。“我們看到了在減少神經(jīng)退行性變和神經(jīng)炎癥反應(yīng)方面的奇妙效果，甚至挽救了行為缺陷。”皮考爾研究所的科學(xué)家Ping-Chieh Pao是這篇論文的第一作者，這篇論文發(fā)表在本周的《PNAS》上。

圖1 研究發(fā)現(xiàn)通過干擾阿爾茨海默病患者大腦中通常過度活躍的一種酶來逆轉(zhuǎn)神經(jīng)退行性變

Tsai在職業(yè)生涯早期就一直在研究CDK5在阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中的作用。作為博士后，她發(fā)現(xiàn)并克隆了CDK5基因，該基因編碼一種被稱為周期蛋白依賴性激酶的酶。大多數(shù)其他周期蛋白依賴性激酶參與控制細(xì)胞分裂，但CDK5不是。相反，它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中起著重要作用，也有助于調(diào)節(jié)突觸功能。

CDK5被一種與它相互作用的更小的蛋白質(zhì)P35激活。當(dāng)P35與CDK5結(jié)合時(shí)，這種酶的結(jié)構(gòu)就會(huì)發(fā)生變化，從而使其磷酸化(即向靶標(biāo)添加磷酸分子)。然而，在阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中，P35被切割成一個(gè)更小的蛋白質(zhì)，稱為P25，它也可以與CDK5結(jié)合，但其半衰期比P35更長。

當(dāng)與P25結(jié)合時(shí)，CDK5在細(xì)胞中變得更活躍。P25還允許CDK5磷酸化其通常靶蛋白以外的分子，包括Tau蛋白。過度磷酸化的Tau蛋白形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，這是阿爾茨海默病的特征之一。

在之前的工作中，Tsai的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)證明，轉(zhuǎn)基因小鼠表達(dá)P25會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重的神經(jīng)退行性病變。在人類中，P25與多種疾病有關(guān)，不僅包括阿爾茨海默病，還包括帕金森病和額顳葉癡呆。

制藥公司曾嘗試用小分子藥物靶向P25，但這些藥物往往會(huì)引起副作用，因?yàn)樗鼈円矔?huì)干擾其他周期蛋白依賴性激酶，所以沒有一種藥物在患者身上進(jìn)行過測試。

麻省理工學(xué)院的團(tuán)隊(duì)決定采用一種不同的方法來靶向P25，使用肽而不是小分子。他們設(shè)計(jì)的肽序列與CDK5的T環(huán)片段相同，T環(huán)是CDK5與P25結(jié)合的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)。整個(gè)肽只有12個(gè)氨基酸長——比大多數(shù)現(xiàn)有的肽藥物(5到10個(gè)氨基酸長)略長。

在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的神經(jīng)元的測試中，研究人員發(fā)現(xiàn)，用肽處理導(dǎo)致CDK5活性適度降低。這些測試還表明，肽不抑制正常的CDK5-P35復(fù)合體，也不影響其他周期蛋白依賴性激酶。

當(dāng)研究人員在具有CDK5過度活躍的阿爾茨海默病小鼠模型中測試這種肽時(shí)，他們看到了無數(shù)有益的影響，包括減少DNA損傷、神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損失。這些影響在小鼠研究中比在培養(yǎng)細(xì)胞試驗(yàn)中更為明顯。

肽治療還對另一種阿爾茨海默氏癥小鼠模型產(chǎn)生了顯著改善，這種小鼠模型具有導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)的Tau蛋白突變形式。治療后，這些小鼠的Tau病變和神經(jīng)元損失都有所減少。除了這些對大腦的影響，研究人員還觀察到行為上的改善。在一項(xiàng)需要學(xué)習(xí)如何通過水迷宮的任務(wù)中，使用這種肽的小鼠表現(xiàn)得比使用對照肽(一種用于抑制CDK5-P25的肽的打亂版本)的小鼠要好得多。

在這些小鼠研究中，研究人員注射了這種肽，發(fā)現(xiàn)它能夠穿過血腦屏障，到達(dá)海馬體和大腦其他部分的神經(jīng)元。

研究人員還分析了用肽處理后小鼠神經(jīng)元中基因表達(dá)的變化。在他們觀察到的變化中，有大約20個(gè)基因的表達(dá)增加，這些基因通常是由一個(gè)名為MEF2的基因調(diào)節(jié)家族激活的。Tsai的實(shí)驗(yàn)室之前已經(jīng)表明，這些基因的MEF2激活可以賦予Tau蛋白纏結(jié)患者大腦認(rèn)知障礙的恢復(fù)力，她假設(shè)肽治療可能具有類似的效果。

Tsai現(xiàn)在計(jì)劃在涉及p25相關(guān)神經(jīng)退行性變的其他疾病的小鼠模型上做進(jìn)一步的研究，如額顳葉癡呆、艾滋病毒誘導(dǎo)的癡呆和糖尿病相關(guān)的認(rèn)知障礙。她說:“很難準(zhǔn)確地說哪種疾病受益最大，所以我認(rèn)為還需要做更多的工作。”

斯克里普斯研究所(Scripps Research)的神經(jīng)科學(xué)教授Stuart Lipton沒有參與這項(xiàng)研究，他說:“如果這種肽抑制劑被證明對靶點(diǎn)有選擇性，而且相對沒有臨床副作用，那么它可能最終會(huì)為阿爾茨海默病、額顳葉癡呆和帕金森病等神經(jīng)退行性疾病提供新的治療方法。”

[1] “A Cdk5-derived peptide inhibits Cdk5/p25 activity and improves neurodegenerative phenotypes” by Ping-Chieh Pao, Jinsoo Seo, Audrey Lee, Oleg Kritskiy, Debasis Patnaik, Jay Penney, Ravikiran M. Raju, Ute Geigenmuller, M. Catarina Silva, Diane E. Lucente, James F. Gusella, Bradford C. Dickerson, Anjanet Loon, Margaret X. Yu, Michael Bula, Melody Yu, Stephen J. Haggarty and Li-Huei Tsai, 12 April 2023, Proceedings of the National Academy of Sciences.