繪制出有史以來最為詳細(xì)的人類抗體產(chǎn)生圖譜
當(dāng)病毒和細(xì)菌侵入人體時，免疫系統(tǒng)發(fā)起反擊。B細(xì)胞涌入受影響的區(qū)域，釋放尋求摧毀這些入侵者的抗體分子。這種抗體庫的特色是存在許多種特定類型的抗體：一些抗體包裹入侵的病原體，或者阻斷它們侵入健康的細(xì)胞，而其他的抗體產(chǎn)生能夠加快愈合過程的炎癥。
如今，在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)的研究人員首先繪制出人體如何產(chǎn)生每種抗體類型的圖譜，從中揭示出多種多樣的產(chǎn)生抗體的B細(xì)胞起源自相同的祖先。相關(guān)研究結(jié)果于2016年8月2日發(fā)表在eLife期刊上，論文標(biāo)題為“Lineage tracing of human B cells reveals the in vivo landscape of human antibody class switching”。
免疫系統(tǒng)指令排序策略和數(shù)據(jù)處理示意圖
論文第一作者、斯坦福大學(xué)生物物理學(xué)研究生Felix Horns問道，“我們?nèi)绾沃圃焖斜Ｗo(hù)我們的抗體？我們所做的是就是對它們進(jìn)行測定。”
論文通信作者、斯坦福大學(xué)生物工程教授Stephen Quake認(rèn)為對人體的自然防御系統(tǒng)進(jìn)行全面概述將能夠讓人們開發(fā)出新的療法來治療一系列免疫疾病。
Quake說，“這種圖譜將有助我們理解在免疫疾病中是什么發(fā)生差錯。因此，我們可能能夠破解過敏癥等問題。”
構(gòu)建B細(xì)胞家族樹
為了繪制它們的圖譜，研究人員提取出來自22名年輕的健康成年人的血液樣品中的B細(xì)胞。利用一臺能夠讀出組成細(xì)胞遺傳密碼的單個核苷酸的高通量基因測序儀器，他們構(gòu)建出血液樣品中所有B細(xì)胞的抗體產(chǎn)生基因文庫。
他們通過計算B細(xì)胞中抗體產(chǎn)生基因產(chǎn)生的突變數(shù)量追蹤了這些細(xì)胞的譜系，發(fā)現(xiàn)較晚世代的B細(xì)胞具有更多的基因突變。他們也尋找B細(xì)胞轉(zhuǎn)換它們產(chǎn)生的抗體類型的證據(jù)。這種抗體類型轉(zhuǎn)換過程允許免疫系統(tǒng)定制它對到來的威脅作出的反應(yīng)。
Horns說，“每個B細(xì)胞開始作為單個細(xì)胞制造某種類型的抗體。如果它保護(hù)你，那么它增殖和產(chǎn)生后代細(xì)胞。”
利用多種分析技術(shù)，研究人員能夠鑒定出多種類型的抗體。在研究人員分析的B細(xì)胞中，大約四分之三的B細(xì)胞產(chǎn)生IgM抗體類型。Horns說，IgM是“產(chǎn)生的所有抗體的缺省類型。當(dāng)因遭受免疫挑戰(zhàn)而被激活時，它們經(jīng)歷類型轉(zhuǎn)換。”
一大部分產(chǎn)生IgM的B細(xì)胞轉(zhuǎn)換為產(chǎn)生IgG抗體類型的B細(xì)胞，其中IgG是人體內(nèi)最為重要的病毒對抗者。這些B細(xì)胞能夠產(chǎn)生4種IgG亞型，每種亞型具有特定的抗病毒性質(zhì)。
較小部分產(chǎn)生IgM的B細(xì)胞接著產(chǎn)生IgA抗體，這種抗體抵抗入侵的細(xì)菌，也有助消化道中“有益的”細(xì)菌保持健康的平衡。
最小數(shù)量產(chǎn)生IgM的B細(xì)胞切換產(chǎn)生IgE抗體類型，這種抗體觸發(fā)體內(nèi)炎癥產(chǎn)生，而且如果它變得太活躍時，能夠產(chǎn)生過敏反應(yīng)。
B細(xì)胞轉(zhuǎn)換它們產(chǎn)生的抗體類型抵抗疾病
Horns對抗體類型轉(zhuǎn)換過程的認(rèn)知可能導(dǎo)致人們針對免疫疾病開發(fā)出眾多新的治療方法。在高免疫球蛋白M綜合癥等罕見疾病中，病人的B細(xì)胞不能夠切換產(chǎn)生 的抗體類型，因而這些人容易遭受一系列感染。再比如，過敏癥病人產(chǎn)生過敏原特異性的IgE抗體，從而導(dǎo)致過度活躍的免疫反應(yīng)。
一些醫(yī)生已嘗試過“蠕蟲療法（helminthic therapy）”等方法，其中蠕蟲療法涉及讓寄生性蠕蟲感染病人，從而調(diào)整人體的抗體產(chǎn)生。Horns預(yù)想一個更加精確的治療方法：設(shè)計模擬控制抗體類型轉(zhuǎn)換過程的信號分子的藥物。
他說，“你能夠?qū)⑦@種蠕蟲比喻為一種非常鈍的工具，但是你也能夠?qū)⒁环N設(shè)計的藥物比喻為一把手術(shù)刀。”
作為下一步，Horns計劃對患上免疫疾病的病人的抗體產(chǎn)生基因進(jìn)行測序。發(fā)現(xiàn)這些病人的抗體產(chǎn)生與健康人的抗體產(chǎn)生存在哪些差異將是開發(fā)恢復(fù)體內(nèi)最佳抗體平衡的藥物療法的關(guān)鍵一步。
Horns說，“想象一下我們發(fā)現(xiàn)有人不能夠制造某種類型的抗體，或者低速率地制造它。我們能夠誘導(dǎo)這些人的B細(xì)胞轉(zhuǎn)換產(chǎn)生特定的抗體類型從而修復(fù)這種抗體缺乏癥。”
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