直到不久前，癌癥的治療基本上還是不成功的，除了對少部分癌癥類型。而目前一個令人振奮的新的治療技術(shù)，即依賴免疫應(yīng)答的免疫治療技術(shù)，對許多種不同的癌癥都取得了顯著的治療效果。” 澳大利亞悉尼Garvan醫(yī)學(xué)研究所教授，2015年美國免疫學(xué)會終身成就獎獲得者，美國免疫學(xué)會前主席（1998-2002）喬納森.斯皮綸在2016年5月26日在上海第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)術(shù)交流中心召開的“上海國際精準醫(yī)學(xué)高峰論壇”上，接受記者專訪談到如何看待免疫細胞治療癌癥 的前景時如是說。

本次“上海國際精準醫(yī)學(xué)高峰論壇”是由中國科學(xué)院生物物理所、中國醫(yī)藥城、上海宇研生物技術(shù)有限公司共同主辦，上海政協(xié)副主席李逸平、中國科學(xué)院院士劉新垣、中國科學(xué)院上海生化與細胞所研究員景乃禾、華東師范大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程與技術(shù)研究所所長俞磊教授、國家“千人計劃”特聘專家金剛教授、國家“千人專家”范建兵教授等15位國內(nèi)外眾多知名學(xué)者在腫瘤免疫細胞治療、干細胞治療、免疫檢驗點抗體、腫瘤基因檢測、溶瘤病毒及基礎(chǔ)免疫學(xué)等方面的領(lǐng)域展開深入探討。上海市衛(wèi)計委科研處負責人等300余位專家學(xué)者參加了會議。

近日，有關(guān)“魏則西”事件持續(xù)發(fā)酵，政府有關(guān)部門積極應(yīng)對，媒體對腫瘤免疫治療質(zhì)疑者有之，否定者有之，各種信息將腫瘤免疫治療推上了輿論的焦點。 本次會議是在一個特殊的環(huán)境條件下召開的，目的就是邀請全球業(yè)內(nèi)專家用科學(xué)的態(tài)度來對待細胞治療技術(shù)的看法，其所傳遞的信息充分地說明：腫瘤免疫治療非但不是發(fā)達國家淘汰的技術(shù)，反而是發(fā)展非常迅速、非常具有潛力的領(lǐng)域。

在會上，喬納森.斯皮綸教授在接受記者采訪時介紹了他的最新研究成果，他說，目前國外在該領(lǐng)域的研發(fā)可以說是如火如荼，新的成果不斷涌現(xiàn)，談到免疫細胞治療癌癥的基本思路時，他說：“癌癥的發(fā)生是因為病人身體內(nèi)的一些分子發(fā)生了變異。這些變異要是能被人體的免疫系統(tǒng)所識別，就會特異地激活免疫系統(tǒng)而激活的免疫系統(tǒng)就會對癌細胞實施攻擊，這就是所有癌癥免疫療法的基礎(chǔ)。”

近日，免疫細胞治療的臨床實踐不斷有喜訊傳出，德克薩斯大學(xué)安德森癌癥研究中心兼任癌癥醫(yī)學(xué)都免疫學(xué)系教授、癌癥醫(yī)學(xué)部，黑色素瘤腫瘤醫(yī)學(xué)系教授余嘉誠在會上介紹說：“現(xiàn)今所有的新型治療更多的是處于臨床試驗，我們的目標是將這些方法應(yīng)用到盡可能多的癌癥種類。在過去的二十年，甚至在過去的五年中， 我們已經(jīng)學(xué)到了很多關(guān)于如何用T細胞去治療癌癥：發(fā)展在實驗室里培養(yǎng)T細胞的方法，使得T細胞在病人體內(nèi)存活時間長，性能穩(wěn)定，能有效殺死癌細胞。盡管我們的研究起始于黑色素瘤，皮膚癌的一種，但是我們可以將原理延伸到其它類型的癌癥。要實現(xiàn)這樣的目標，我們需要為T細胞找出那些癌的靶分子，如此我們便可能將我們在一種癌癥上得到的經(jīng)驗應(yīng)用到其它種類癌癥。”

余嘉誠教授認為：“首先主要關(guān)注的是T細胞，一種血液細胞，它能識別腫瘤細胞上的目標分子，進而殺死腫瘤細胞，繼而激活起免疫系統(tǒng)的其它成分。目前在使用中的T細胞至少有兩種來源。其一，從腫瘤中分離T細胞，但是往往需要經(jīng)過濃縮才能使用；其二，通過基因工程方法對T細胞受體進行改造后使用；第三種是從病人外周血得到，這樣就不需要取腫瘤組織，也不需要對T細胞進行修飾，只是需要找到特殊的方法分離腫瘤殺傷T細胞。當然還值得一提的是其它的免疫成分也需要關(guān)注， 它們也具有重要的抗腫瘤功能。”

本次會議的主持人、上海宇研生物技術(shù)有限公司（簡稱“宇研”）總經(jīng)理張世明博士在接受記者專訪時說：“細胞治療技術(shù)給許多疑難病癥的治療，尤其是對癌癥的治療帶來新的希望，但是細胞治療技術(shù)的研發(fā)和臨床試驗需要大量資金的支持。由于‘魏澤西’事件產(chǎn)生的后續(xù)效應(yīng)，原來無條件準入臨床的細胞治療技術(shù)突 然被一律叫停，這對于清理細胞治療的混亂現(xiàn)象（市場）雖然必要，但也產(chǎn)生了副作用，由此，極大地動搖了投資者的信心，造成了大量資金退出這個領(lǐng)域或是凍結(jié)注入，使細胞治療技術(shù)的研發(fā)受到很大的打擊，與國際上細胞治療技術(shù)的研發(fā)和臨床研究正處于如火如荼的旺勢形成極大的反差。”

張世明以“宇研”為例，介紹了其目前研發(fā)企業(yè)的狀況。他說：“‘宇研’是一家專業(yè)從事細胞治療技術(shù)研發(fā)的公司，它的前身是中科英達公司，其DC-CIK治療技術(shù)源于中科院細胞生物學(xué)研究所，通過20余年積累的研究成果，得到國家唯一的DC-CIK治療技術(shù)臨床試驗批文。該公司還申請了6項細胞治療 技術(shù)方面的專利，其中的“用于治療肺癌的CD8毒性T淋巴細胞及其制備方法”已獲得專利證書(zl2013 1 0439121.1)。該專利公開了利用人工構(gòu)建的昆蟲抗原遞呈細胞的技術(shù)結(jié)合肺癌腫瘤肽檢定的技術(shù)，構(gòu)建負荷肺癌腫瘤抗原的人工抗原遞呈細胞，體外激活CD8毒性T淋巴細胞，向肺癌細胞發(fā)動多靶點的特異攻擊，有效地殺傷肺癌細胞。其技術(shù)已經(jīng)完成了臨床前的實驗，希望能盡快地進入臨床試驗”

海龜博士張世明在曾幾十年在美國從事該領(lǐng)域的研究，他堅信這項技術(shù)在國內(nèi)發(fā)展的前景廣闊，于是選擇了“宇研”這家獲得國家唯一的DC-CIK治療技 術(shù)臨床試驗批文的企業(yè)，他說：“首先，普通百姓對細胞治療技術(shù)缺乏科學(xué)的認識，政府相關(guān)部門有必要擴大科普宣傳，否則，會造成誤解與不必要的恐慌；其次國 家管理部門應(yīng)該參照先進國家對細胞技術(shù)臨床試驗和應(yīng)用的管理方法，盡快出臺相關(guān)政策規(guī)范魚目混雜的市場，為細胞治療技術(shù)的科學(xué)性正名，重新樹立投資者的信心，推動細胞治療技術(shù)研究和應(yīng)用的進程；同時可以讓細胞治療技術(shù)的研發(fā)和臨床研究進入規(guī)范的軌道，保證給患者提供質(zhì)量可靠的細胞治療產(chǎn)品。

在會上，研究該領(lǐng)域出身的上海市政協(xié)副主席李逸平說，“精準醫(yī)學(xué)既要準確又要個性化，最后還是要得到國家藥監(jiān)部門和衛(wèi)生醫(yī)療部門的認可，才能完整地、成熟地、正式地用于患者的治療，這個過程非常地艱辛。可喜的是，今天我們看到了中國的科學(xué)家，特別是在座的很多的科學(xué)家、科技工作者和臨床醫(yī)生們孜孜 不倦地在努力，進展還是比較迅速的，所以創(chuàng)新的思想和科學(xué)工作應(yīng)當?shù)玫缴鐣膹V泛的支持，而科學(xué)家和醫(yī)務(wù)工作者，包括企業(yè)、生產(chǎn)者的這方面的成果也應(yīng)當?shù)? 到尊重。”

當前，我國腫瘤免疫治療領(lǐng)域存在整體研發(fā)能力參差不齊、相關(guān)標準體系不完善、質(zhì)量體系不健全、成果轉(zhuǎn)化率低等問題。對于免疫治療，我們要充分認識到其優(yōu)勢和局限性，以及規(guī)范治療在獲得滿意療效中的關(guān)鍵意義。免疫治療是一個有明確循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的可靠的抗腫瘤治療手段，并不是過時的療法，但需針對適應(yīng)癥開展規(guī)范治療。除臨床上規(guī)范治療外，還應(yīng)當加強行業(yè)監(jiān)管力度、制定嚴格的質(zhì)控標準、建立嚴格的準入制度、規(guī)范臨床試驗與應(yīng)用，確保我國免疫治療事業(yè)健康有序的發(fā)展。腫瘤免疫治療具有極大的潛力，甚至有望為腫瘤治療帶來一場革新。我們必須認識到，該領(lǐng)域也還有很多問題亟待解決，但我們相信免疫治療在惡性腫瘤的綜合治療中將發(fā)揮重大的作用。

上海市政協(xié)副主席李逸平呼吁說：“我今年來參加此次會議，主要目的就是呼吁全社會對此給予足夠的重視，今天我們這個領(lǐng)域的科學(xué)家、科學(xué)工作者、醫(yī)務(wù) 人員、醫(yī)藥代表以及醫(yī)藥企業(yè)各方面集聚一堂，在這個領(lǐng)域進行充分地交流探討，一定會迸發(fā)出新的思想火花，推進這個領(lǐng)域大踏步地前進，目的只有一個，就是造福于廣大的患者，造福于人類。”

中國科學(xué)院院士、烏克蘭科學(xué)院外籍院士、第三世界科學(xué)院院士、中科院上海生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所劉新垣在會上說：“精準醫(yī)療其實是個既古老又現(xiàn) 代的概念。說它古老，是因為長期以來我國中醫(yī)藥實踐中的辨證施治、對癥下藥就體現(xiàn)了這個理念；說它現(xiàn)代，是因為我們今天不僅賦予了這樣的理念一個明確的稱 謂和更為豐富的內(nèi)涵，這得益于現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的研究成果，尤其是大數(shù)據(jù)庫的建立，使得精準醫(yī)療的實踐有了更為堅實的科學(xué)基礎(chǔ)和實現(xiàn)的可能。精準醫(yī)療已經(jīng)成為指導(dǎo)當下及今后生物醫(yī)學(xué)研究和臨床醫(yī)學(xué)實踐的準則和努力方向。免疫治療和干細胞治療就是這個大概念指導(dǎo)下的一個具體實踐的領(lǐng)域。不論是從事生物醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)研究的研究人員，還是從事臨床醫(yī)學(xué)實踐的工作者，或是從事免疫細胞和干細胞相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)的企業(yè)家，我堅信，我們的目標是一致的：那就是為了戰(zhàn)勝疾病， 提高人類的健康。”

腫瘤免疫療法其中很重要的一方面是腫瘤的免疫細胞療法。免疫細胞療法在臨床上的應(yīng)用從剛開始的LAK療法、 CIK療法、NK療法、DC療法、DC-CIK療法、腫瘤浸潤T細胞療法（TIL）、TCR-T療法，以及到現(xiàn)在的CAR-T療法、CAR-NK療法。各種免疫療法風起云涌，進行的如火如荼，尤其是CAR-T、TCR-T療法。免疫細胞治療要分不同的階段，不同的疾病類型，不同的單位，不能一概而論。雖然 現(xiàn)在免疫細胞治療存在這樣那樣的缺陷，不過隨著科技的進步，這項技術(shù)也是在不斷的完善。

腫瘤的特異性免疫細胞治療是腫瘤精準治療的一個重要方面，是未來腫瘤治療的方向。它是通過用自體的免疫細胞來調(diào)節(jié)自身免疫功能，達到清除腫瘤細胞的目的。但是，確定腫瘤特異表達的抗原，提高體外培養(yǎng)的特異性T細胞的數(shù)量和減少腫瘤微環(huán)境對T細胞的抑制作用是提高這種療法精準性的關(guān)鍵。為解決這些關(guān)鍵問題：1）首先用多學(xué)科方法的聯(lián)合應(yīng)用確定腫瘤抗原肽；2）用確定的腫瘤抗原肽負載到獨特的抗原提呈細胞，再刺激 CD8T細胞產(chǎn)生腫瘤特異的 CTL；3）從腫瘤特異性的 CTL 中克隆高親和性的 TCR 基因；4）用克隆到的 TCR 轉(zhuǎn)染經(jīng)基因編輯技術(shù)CRISPR/CASE-9 敲除 PD-1 的 T 細胞；5）檢測 TCR-T 的活性。這樣建立起來的 TCR-T 細胞能精確靶向并殺死腫瘤細胞，為腫瘤患者帶來福音。

CAR-T，即嵌合抗原受體T細胞免疫療法，因為在治療復(fù)發(fā)難治性急性白血病（r/r B-ALL）取得了顯著而驚人的療效（CR>90%），而被認為是一個顛覆性的有希望根治腫瘤的治療技術(shù)。 CAR-T技術(shù)在臨床治療B-ALL取得驚喜的治療成果的同時， 也出現(xiàn)了一些重要的問題。所以在能臨床推廣CAR-T治療r/r B-ALL前，完善CAR-T技術(shù)和治療方案是必須的。

癌癥的溶瘤病毒治療和癌癥的基因治療過去被全球廣泛地進行了研究，但一無所成，至少未取得突破性成果。將抗癌基 因加到溶瘤病毒（Oncolytic Virus， OV）（這就是OV-gene）也叫癌癥的靶向基因–病毒治療（簡稱為CTGVT），它將癌癥的基因治療和癌癥的溶瘤病毒治療二者結(jié)合起來了，其結(jié)果 是，CTGVT（OV-gene）的抗癌效果都象是著了魔似的增加了數(shù)十近100倍，這是過去無人問津的全新抗癌策略。

免疫檢查點（immune checkpoint）分子在維持自身免疫耐受、調(diào)節(jié)生理免疫應(yīng)答的強度和持續(xù)時間以避免引起組織損傷方面起著重要作用。然而，腫瘤利用某些免疫檢查點通 路以逃避免疫殺傷細胞的攻擊從而產(chǎn)生免疫抵抗性（immune resistance）。因此抑制這些腫瘤免疫逃避相關(guān)的免疫檢查點通路可以產(chǎn)生有效的腫瘤免疫治療作用， TIM-3是一種T細胞抑制性受體，許多實驗證明TIM-3可能是一有效的腫瘤免疫治療靶標。在前期臨床實驗中TIM-3特異性單克隆抗體單獨或與PD- 1抗體合用可顯著引起小鼠腫瘤模型中腫瘤的抑制和消退。TIM-3抗體將是一種新的抗腫瘤免疫檢查點特異性抗體藥物。

液體活檢（liquid biopsy）是MIT Technology Review 雜志發(fā)布的2015年度十大突破技術(shù)之一，有望用于疾病的早期診斷、動態(tài)監(jiān)控、病情追蹤、療效評估和預(yù)后判斷，是當前轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的熱門新興領(lǐng)域， 并將成為“精準醫(yī)療”的重要組成部分。該技術(shù)通過提取分析病人血漿中的游離DNA (cell-free DNA， cfDNA)， 以無創(chuàng)的方式來獲取診斷生物標志物信息， 讓病人擺脫了傳統(tǒng)組織活檢所帶來的痛苦，并可大大提高檢測的靈敏度和準確性，引領(lǐng)疾病診斷進入新的時代。

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是嚴重危害人類健康，特別是老年人身體健康和生活質(zhì)量的重大疾病。目前，AD的治療主要依賴于藥物來延緩認知功能的衰退，效果非常 有限。近年來，基于多能干細胞的細胞替代治療在神經(jīng)退行性疾病上的應(yīng)用取得一定進展，然而多能干細胞在AD細胞替代治療中的應(yīng)用還少有研究。已有的研究證 實，與認知活動密切相關(guān)的基底前腦膽堿能神經(jīng)元（Basal forebrain cholinergic neuron，BFCN）的功能異常和丟失是導(dǎo)致AD病人認知功能障礙的重要原因，因此BFCN可能具有改善AD認知功能障礙的潛能。該項研究將有助于探 討多能干細胞來源的基底前腦膽堿能神經(jīng)元用于阿爾茲海默病細胞治療的可行性，并為基于多能干細胞的阿爾茲海默病細胞替代治療提供理論依據(jù)。