Cell Stem Cell：前列腺素E可抑制白血病干細胞
在一項針對小鼠的研究中，來自美國愛荷華大學、費城兒童醫院、威爾康乃爾醫學院和中國農業大學的研究人員報道兩種已被批準安全地用于人體的藥物可能能夠改善對慢性髓細胞白血?。╟hronic myeloid leukemia, CML）的治療。相關研究結果發表在2017年9月7日的Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“Prostaglandin E1 and Its Analog Misoprostol Inhibit Human CML Stem Cell Self-Renewal via EP4 Receptor Activation and Repression of AP-1”。論文通信作者為愛荷華大學微生物學與免疫學教授Hai-Hui (Howard) Xue博士和病理學助理教授Chen Zhao博士。
前列腺素E可抑制白血病干細胞
圖片來自Cell Stem Cell
CML是一種影響骨髓細胞的血癌。在初始的慢性階段，CML相對容易治療。被稱作酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKI）的藥物通常能夠成功地控制這種癌癥。然而，患者需要在一生當中持續接受這種昂貴的治療。在某些情形下，即便接受這種治療，這種癌癥能夠進展到一種較晚的不再被控制的階段。
Xue解釋道，造成這種情況的一個原因是存在兩種類型的腫瘤細胞---占大多數的能夠被TKI藥物殺死的白血病細胞和一小部分抵抗TKI和化療藥物治療的白血病干細胞。
Xue說，“一種成功的治療方法應當是殺死占大多數的白血病細胞，同時清除這些白血病干細胞。潛在地，這可能會導致人們開發出一種治愈方法。”
考慮到這個目標，Xue團隊與Zhao團隊一起基于他們對CML遺傳學的理解，尋找可能能夠根除這些白血病干細胞的小分子或藥物化合物。
通過著重關注兩種被稱作轉錄因子的蛋白Tcf1和Lef1，這些研究人員證實在小鼠體內移除這兩種遺傳因子，就足以阻止白血病干細胞持續存在。重要的是，這種遺傳清除并不影響正常的造血干細胞。
接下來，這些研究人員利用一種被稱作聯系圖（connectivity maps）的信息學方法鑒定出能夠再現當這兩種轉錄因子被移除時發生的基因表達模式。這種篩選測試鑒定出一種被稱作前列腺素E（prostaglandin E1, PGE1）的藥物。
這些研究人員在CML模式小鼠體內測試了PGE和一種被稱作伊馬替尼（imatinib）的TKI藥物的組合使用。這些小鼠要比對照小鼠活得更長；相比于僅接受伊馬替尼治療的小鼠（都在60天內死亡），30%的接受這種組合治療的小鼠多活80天。
這些研究人員還研究了一種不同的CML模式小鼠：將人CML細胞移植到免疫受損的小鼠體內。當這些小鼠沒有接受治療或僅接受伊馬替尼治療時，這些人白血病干細胞會增殖，并且產生相對較大的數量。相比之下，當這些小鼠接受伊馬替尼和PGE1的組合治療時，這些白血病干細胞的數量會極大地減少，而且它們也沒有患上白血病。
Xue說，“這些結果是意外的驚喜。我們一直都在做這些遺傳研究---研究轉錄因子和它們發揮的作用。這是將我們在實驗室中做的事情與在臨床上可能有用的東西關聯在一起的一個較好的機會。”
通過研究PGE1如何抑制這些白血病干細胞，這些研究人員發現這種影響依賴于PGE1與它的受體EP4之間發生的一種至關重要的相互作用。他們隨后測試了第二種被稱作米索前列醇（misoprostol）的藥物分子，證實也與EP4相互作用的米索前列醇也能夠與TKI藥物組合在一起，顯著地降低白血病干細胞的數量。
PGE1和米索前列醇當前被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于人體。PGE1是一種注射用藥物，被用來治療勃起功能障礙。米索前列醇是一種被用來治療潰瘍的藥物。
Xue說，“我們希望能夠在一項臨床試驗中對這些化合物進行測試。如果我們能夠證實將TKI藥物與PGE1或米索前列醇組合使用能夠消除占大多數的白血病細胞和一小部分讓腫瘤持續生長的白血病干細胞，而且這可能潛在地消除這種癌癥從而使得患者不再依賴于TKI藥物。”
文章來源
Fengyin Li, Bing He, Xiaoke Ma et al. Prostaglandin E1 and Its Analog Misoprostol Inhibit Human CML Stem Cell Self-Renewal via EP4 Receptor Activation and Repression of AP-1. Cell Stem Cell, 7 September 2017, 21(3):359–373, doi:10.1016/j.stem.2017.08.001
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