Cell發(fā)文提出腫瘤治療新方向：藥物干預(yù)RNA剪接可增強(qiáng)腫瘤免疫

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2021-07-07 09:53:00【大中小】

隨著時(shí)代的發(fā)展，惡性腫瘤已成為人類生命健康的最大威脅之一，其治療手段及效果難以保證，生存率底。近年來，免疫療法在腫瘤治療中起到了極大作用，其中一個(gè)重要方向就是免疫檢查點(diǎn)抑制治療。這種療法在多種惡性腫瘤中的療效已被證明，但其治療效率往往與腫瘤抗原的水平相關(guān)。

有研究表明，RNA不完全剪接可以產(chǎn)生保留內(nèi)含子翻譯的多肽。在腫瘤細(xì)胞中，Ⅰ型主要組織相容性基因復(fù)合體（MHC I）可因此產(chǎn)生新的抗原而引發(fā)機(jī)體抗腫瘤免疫。有科學(xué)家認(rèn)為，這種剪接衍生肽是腫瘤免疫的新表位，具有極大的治療潛力及臨床應(yīng)用前景。

2021年6月24日，國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》雜志在線發(fā)表了美國弗雷德哈欽森癌癥研究中心Robert K. Bradley和紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心Omar Abdel-Wahab團(tuán)隊(duì)名為“Pharmacologic modulation of RNA splicing enhances anti-tumor immunity”的合作研究，該研究證實(shí)了藥物干預(yù)RNA剪接對(duì)抗腫瘤免疫的增強(qiáng)作用。

DOI: 10.1016/j.cell.2021.05.038

研究人員假設(shè)通過藥物干擾mRNA剪接可導(dǎo)致新多肽的表達(dá)，這些多肽可能具有抗原性，也具有成為免疫新表位的可能。他們使用降解劑對(duì)剪接因子RBM39 進(jìn)行抑制，成功抑制了體內(nèi)腫瘤的生長，而B2m敲除后這種抑制作用消失。這些結(jié)果表明，剪接調(diào)節(jié)對(duì)腫瘤免疫具有積極作用，且這一效應(yīng)是依賴T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。

藥物調(diào)節(jié)剪接促進(jìn) T 細(xì)胞反應(yīng)性

為了進(jìn)一步驗(yàn)證假設(shè)，研究人員使用剪接調(diào)節(jié)劑和（或）PD-1對(duì)接受腫瘤移植的小鼠進(jìn)行治療，結(jié)果顯示：剪接調(diào)節(jié)后，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的治療效果顯著增強(qiáng)。

剪接調(diào)節(jié)增強(qiáng)檢查點(diǎn)免疫療法

那么，剪接調(diào)節(jié)是否通過增加抗原從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫呢？研究人員通過轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析剪接調(diào)節(jié)劑處理后小鼠腫瘤細(xì)胞系的轉(zhuǎn)錄變化，并量化了差異基因和同種型表達(dá)。結(jié)果表明，剪接調(diào)節(jié)能夠誘導(dǎo)大量新抗原表達(dá)，導(dǎo)致潛在的免疫表位產(chǎn)生。

剪接調(diào)制誘導(dǎo)廣泛的潛在新表位產(chǎn)生

隨后，研究人員通過實(shí)驗(yàn)鑒定了轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析中出現(xiàn)的新表位，并使用109種候選肽對(duì)小鼠進(jìn)行免疫。不僅是這些新抗原顯示出較強(qiáng)的免疫原性，其產(chǎn)生的CD8+T細(xì)胞也表現(xiàn)出細(xì)胞毒性活性。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果在小鼠黑色素瘤中得到驗(yàn)證：剪接調(diào)節(jié)劑處理后小鼠產(chǎn)生新型抗原肽并刺激CD8+T細(xì)胞擴(kuò)增；在使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑共同治療的小鼠中，CD8+ T細(xì)胞識(shí)別剪接衍生肽的頻率增加。