Cancer Cell：研究揭示決定T細胞定植并攻擊腫瘤的細胞因子！

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2019-06-13 09:36:00【大中小】

路德維希癌癥研究中心(Ludwig Cancer Research)的一項研究破解了癌癥和免疫細胞之間復(fù)雜的分子對話，這是T細胞成功入侵腫瘤、殺死癌細胞的關(guān)鍵。

"我們證明了兩個關(guān)鍵的趨化因子，CCL5和CXCL9，在所有實體腫瘤的T細胞浸潤中普遍存在，"路德維希癌癥研究所洛桑分所所長、該研究負責(zé)人George Coukos說道。"它們同時存在于腫瘤中是T細胞移植和T細胞炎癥性腫瘤(也稱為'熱腫瘤')形成的關(guān)鍵條件。"

趨化因子是一種信號蛋白，介導(dǎo)各種免疫細胞進入腫瘤微環(huán)境，幫助T細胞定位于腫瘤，并能影響腫瘤免疫和治療結(jié)果。但是哪些趨化因子參與其中，以及它們之間如何相互作用以達到這一目的，還沒有得到很好的理解。

這項研究發(fā)表在最新一期的《Cancer Cell》雜志上，它確定了與癌癥免疫治療密切相關(guān)的生物標志物，并可能使腫瘤的臨床分類更加精確。它還可以為設(shè)計新型細胞療法和其他癌癥免疫療法提供參考。"這些發(fā)現(xiàn)增進了我們對T細胞炎癥性腫瘤中如何協(xié)調(diào)T細胞攻擊腫瘤的理解，"論文第一作者、路德維希洛桑大學(xué)博士后研究人員Denarda Dangaj說。

這項最新的研究是由Coukos實驗室2003年的發(fā)現(xiàn)所推動的，該發(fā)現(xiàn)表明，腫瘤被殺傷細胞(或CD8+) T細胞浸潤的卵巢癌患者的存活率有所提高，而殺傷細胞(或CD8+) T細胞能破壞感染細胞和癌細胞。其他研究也在大多數(shù)實體腫瘤中發(fā)現(xiàn)了類似的相關(guān)性。

在目前的研究中，Coukos和他的團隊發(fā)現(xiàn)了兩種趨化因子，CCL5和CXCL9，它們與實體腫瘤的CD8+ T細胞浸潤一致相關(guān)。他們表明CCL5是由癌細胞表達的，而CXCL9是由其他(所謂的髓樣)免疫細胞(巨噬細胞和樹突狀細胞)產(chǎn)生的，這些細胞也存在于腫瘤中。當(dāng)癌細胞減少CCL5的產(chǎn)生時，CXCL9的表達也會減少。這導(dǎo)致腫瘤中CD8+ T細胞的逐漸耗竭。

他們發(fā)現(xiàn)，癌細胞中CCL5表達的缺失與DNA的化學(xué)修飾有關(guān)，這種修飾抑制了靶向基因的表達--這是一種被稱為表觀遺傳沉默的機制。研究人員認為，CCL5的表觀遺傳沉默是腫瘤逃避免疫攻擊的一種適應(yīng)性機制。

癌細胞有充分的理由抑制CCL5：它吸引CD8+ T細胞。研究人員表明，當(dāng)T細胞通過CCL5達到腫瘤并由癌抗原激活后，它們釋放自己的信號蛋白--干擾素γ(IFNγ)。他們發(fā)現(xiàn)，這導(dǎo)致聚集在腫瘤上的巨噬細胞和樹突狀細胞分泌CXCL9， CXCL9通過循環(huán)T細胞顯著促進腫瘤的浸潤。

"CCL5是決定腫瘤是否會被T細胞感染的關(guān)鍵趨化因子，"Coukos說。"然而，僅表達CCL5是不夠的，CXCL9是T細胞募集的主要放大器。"

這些發(fā)現(xiàn)提示CCL5和CXCL9可能是免疫治療的有用的生物標志物。最值得注意的是，它們可以幫助識別腫瘤被激活的T細胞浸潤的患者，因此更容易受到抗PD1抗體等免疫療法的影響。

新發(fā)現(xiàn)的免疫逃避機制也可能被用于治療。Coukos說："我們知道CCL5的沉默可以通過藥物地西他濱來逆轉(zhuǎn)，這為將表觀遺傳療法與PD1阻斷相結(jié)合提供了強有力的理論依據(jù)。"

參考資料：

Denarda Dangaj et al. Cooperation between Constitutive and Inducible Chemokines Enables T Cell Engraftment and Immune Attack in Solid Tumors， Cancer Cell (2019). DOI： 10.1016/j.ccell.2019.05.004

https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1535610819302429