不一樣的細胞治療解決方案——新寵 CAR-NK
如何給「天然殺手」裝導航？ 跟隨小西一起探索吧
一 免疫系統中的“天然屏障”
NK細胞（Natural Killer Cell,NK）又稱自然殺傷細胞，是機體內重要的免疫細胞，形態上屬于大顆粒淋巴細胞，來源于骨髓，是除T細胞、B細胞之外的第三大類淋巴細胞，約占血液中所有免疫細胞（白細胞數量）的15%，屬于天然免疫系統的核心細胞，主要分布于外周血、肝臟和脾臟。
不同于T細胞介導的免疫識別，NK細胞不需要T細胞表面受體去識別特異的腫瘤抗原，而是可以非特異性的殺死腫瘤細胞。NK細胞不僅能殺死惡性疾病的細胞，還能分泌細胞因子IFN-γ和TNF-α來參與固有免疫的調節，在腫瘤免疫中扮演重要的角色。
二、 冉冉新星——CAR-NK細胞療法
CAR-NK是通過基因工程手段修飾使其表達CAR，將識別靶細胞（如病毒感染的細胞、癌細胞）表面抗原的抗體（或受體）與激活免疫細胞所需要的信號分子連接，可以突破抑制性受體的限制而激活NK細胞，以此增強NK細胞對靶細胞的特異性殺傷。
CAR-T和CAR-NK之間有很明顯的區別：NK細胞活化不需要抗原遞呈細胞（APCs）的幫助，而是直接偵測癌細胞表面MHC-I分子數目，或是利用自然細胞毒性受體（NCRs）與靶細胞的配體結合而活化自身，所以效果比T細胞更為快速直接。
相較于CAR-T，CAR-NK具有很多優勢：
1、CAR-NK具備更多的腫瘤殺傷途徑，如執行細胞脫粒、激活凋亡途徑和介導抗體依賴性細胞毒性作用(ADCC)；
2、異體CAR-NK不會引起移植物抗宿主病；
3、CAR-NK因不分泌IL-1、IL-6等炎癥因子，不會誘發細胞因子風暴效應；
4、CAR-NK在體內存活周期短，不易產生長期的不良反應；
5、CAR-NK對細菌、真菌以及其他病毒等病原體也有防御作用，有助于防治并發和繼發感染；
6、CAR-NK對適應性免疫具有調節作用，如通過高表達CD16等膜受體和分泌細胞因子（如IL-15），調節B細胞、NKT和CD8+T的功能。
7、CAR-NK對實體瘤治療具有明顯優勢，因為實體瘤對未修飾的NK細胞會表現出不同程度的耐受性，但對抗原依賴型CAR-NK較敏感。雖然CAR-NK識別的某種（些）特異靶點丟失，但因其還表達其他活化型受體（如NCRs、NKG2C、NKG2D、DNAM-1等），所以仍可殺滅腫瘤。
總之，CAR-NK抗腫瘤活性好，安全性高，可規模化生產，為通用、即用型產品。
三、CAR-NK細胞的來源
目前，CAR-NK細胞主要來源包括外周血、臍血、誘導多能干細胞(iPSC)和NK92細胞系。經常使用的是捐贈者外周血提取的NK細胞，但不同捐贈者外周血擴增的NK細胞可能存在差異。因此，對純化要求較高。
誘導多能干細胞(iPSC)，是指將終末分化的體細胞通過導入特定的轉錄因子重編程為多能干細胞。iPSC的優點較多，包括制備需少量供體細胞，可進行無限培養，成本較低，可實現自體供給，免疫原性較低。 臨床數據顯示，在外周血來源的NK細胞和iPSCs誘導的NK細胞上表達特異性識別腫瘤抗原的CAR基因后，CAR-NK細胞表現出比沒有經過CAR基因修飾的NK細胞更強的抗腫瘤活性。
四 CAR-NK細胞治療的臨床應用與挑戰
CAR-NK細胞治療的臨床應用
CAR-NK是一個很有前途的臨床研究領域，對某些癌癥患者具有良好的安全性和初步療效，但仍面臨一些重要挑戰。一是如何選擇合適的轉導CAR方法是CAR-NK療法的關鍵。雖然逆轉錄病毒載體的轉染效率很高，但它可能會引起插入突變進而引發癌變和其他不良反應。盡管慢病毒載體顯示出較低的插入突變發生率，但其對外周血NK細胞的轉染效率低至10%。二是如何在體外擴增到更多的CAR-NK，這對NK細胞的有效激活以及殺傷作用尤為重要。綜上所述，基于NK細胞優秀的抗腫瘤特性，CAR-NK有望為腫瘤治療帶來新的突破。
Seebio代理品牌WAKO NK細胞解決方案
NK細胞擴增培養
WAKO BINKIT?NK 細胞擴增套裝（外周血單核細胞來源）
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產品編號
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產品名稱
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產品規格
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BIJ-N501-1
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BINKIT® for NK cells expansion from PBMCs
BINKIT®NK細胞增殖套裝（外周血單核細胞來源） |
1kit
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BIJ-N501-2
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BINKIT® for NK cells expansion from PBMCs
BINKIT®NK細胞增殖套裝（外周血單核細胞來源） |
2kits
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BIJ-N501-4
|
BINKIT® for NK cells expansion from PBMCs
BINKIT®NK細胞增殖套裝（外周血單核細胞來源） |
4kits
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BIJ-N501-8
|
BINKIT® for NK cells expansion from PBMCs
BINKIT®NK細胞增殖套裝（外周血單核細胞來源） |
8kits
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NK細胞激活劑
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產品編號
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產品名稱
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產品規格
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KRN7000
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alpha-Galactosylceramide
α-半乳糖神經酰胺 |
1mg
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7DW8-5
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7DW8-5(Derivative of α-Gal-Cer)
增強型NKT細胞激活劑 |
1mg
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CD40 的刺激性單克隆抗體
間接激活自然殺傷性細胞（NK）
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產品編號
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產品名稱
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產品規格
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|
AG-20B-0036-C100
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anti-CD40(mouse),mAb(FGK45)
抗小鼠CD40單克隆抗體（FGK45） |
100μg
|
|
AG-20B-0036-C500
|
anti-CD40?(mouse),mAb(FGK45)
抗小鼠CD40單克隆抗體（FGK45） |
500μg
|
NK細胞抑制劑
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產品編號
|
產品名稱
|
產品規格
|
|
014-09801(986-10001)
|
Anti asialo GM1 (Rabbit)
NK細胞抑制劑> |
1 mL
|
NK細胞相關因子
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產品編號
|
產品名稱
|
產品規格
|
|
097-03951
093-03963 |
Interleukin-2 (IL-2), Human, recombinant
白介素-2（IL-2），人，重組體 |
50ug
1mg |
|
032-22381
|
C10(CCL6), Mouse, recombinant
C10(CCL6)，小鼠，重組體 |
10ug
|
|
095-07031
091-07033 |
Interleukin-15, Human, recombinant,Animal-derived-free
白細胞介素-15，人，重組，無動物源 |
10ug
1mg |
|
017-24671
|
α1-Acid Glycoprotein, from Human Plasma
α1-酸性糖蛋白，人血漿來源 |
10mg
|
|
099-06113
|
Interferon-γ, Human, recombinant,Animal-derived-free
IFN-γ，人，重組體，無動物源 |
1mg
|
|
093-05734
|
Interleukin-4, Human, recombinant, Animal-derived-free
白細胞介素-4，人，重組，無動物源 |
1mg
|
|
090-04703
|
Interferon-γ, Mouse, recombinant
IFN-γ，小鼠，重組體 |
1mg
|
|
099-05633
|
Interferon-γ, Human, recombinant IFN-γ，人，重組
|
1mg
|
細胞重編程試劑盒
使用cGMP質量標準制備的RNA，從皮膚、血液和尿液獲得穩定的人iPS細胞。
干細胞新型基質iMatrix -511
高純度重組人類Laminin511-E8片段，具有和全長Laminin 511具有一樣的整合素蛋白結合活性，可取代全長Laminin用于ES/iPS/MSC 維持&擴增培養，同時支持向神經、視網膜、角膜分化。
|
 |
|
產品編號
|
產品名稱
|
規格
|
|
00-0076
|
StemRNA3rd Gen Reprogramming Kit (1 kitStemgent
RNA"-NM重編程試劑盒 |
1kit
|
|
385-07361
381-07363 |
iMatrix-511 solution(0.5mg/mL)
重組層粘連蛋白511-E8片段溶液 (0.5mg/mL) |
175μg×2
175μg×6 |
凍存產品
BAMBANKER 無血清細胞凍存液 用戶文獻眾多
|
產品編號
|
英文名稱
|
應用
|
規格
|
|
302-14681
|
BAMBANKER
|
常規工具細胞，干細胞，PBMCs,免疫細胞，類器官等
|
120mL
|
|
306-14684
|
20mL×5
|
PRIME-XV 無DMSO 凍存液 無動物源成分，化學成分限定，已取得美國FDA DMF
|
產品編號
|
英文名稱
|
應用
|
規格
|
|
91140-10ml
|
PRIME-XVFreezISDMSO free
|
干細胞
|
10mL
|
|
91140-100ml
|
100mL
|
iStock 無血清細胞凍存液 無異源，已取得日本《再生醫療等制品材料適格性確認書》
|
產品編號
|
英文名稱
|
應用
|
規格
|
|
385-19451
|
iStockXeno-Free Freezing medium
|
人免疫細胞，PBMCs,MSCs,iPS等
|
120mL
|
五 其它細胞治療相關產品
CAR-T細胞
MSC干細胞
CiMS 人間充質干細胞用無血清培養基
|
產品編號
|
產品名稱
|
規格
|
|
87-070
|
CiMS-BM 人間充質干細胞用基礎培養基
|
500mL
|
|
87-071
|
CiMS-sXF 人間充質干細胞用基礎培養基添加劑（Xeno-Free）
|
10mL
|
|
87-072
|
CiMS-sAF人間充質干細胞用基礎培養基添加劑（Animal-Free）
|
10mL
|
干細胞解離
|
產品編號
|
產品名稱
|
規格
|
|
386-02271
|
DISPASE® I 分散酶®
|
1g（10,000PU x6Vial培養用）
|
|
383-02281
|
DISPASE® II 分散酶®Ⅱ
|
1g（10,000PU x6Vial培養用
|
|
160-27051
|
hPSC Dissociation Solution
|
100ml
|
干細胞用小分子化合物
已取得日本DMF
|
產品編號
|
英文名稱
|
應用
|
規格
|
|
259-00613
|
Y-27632,MF
|
強效ROCK抑制劑，用于無飼養層人iPS/ES細胞的培養，凍存，復蘇等。
|
5mg
|
|
257-00614
|
25 mg
|
||
|
010-26741
|
A-83-01,MF
|
ALK4,ALK5,ALK7的選擇性抑制劑，可用于大鼠iPS細胞等未分化培養。
|
5mg
|
|
018-26742
|
25 mg
|
||
|
068-06663
|
bFGF Solution,MF
|
人ES/iPS細胞維持和培養必須的因子，可誘導向心肌細胞等的分化。
|
50μL×4
|
|
062-06661
|
50μL
|
||
|
032-25441
|
CHIR99021,MF
|
GSK-3β高選擇性抑制劑，可高效抑制和調節ES細胞的分化。
|
5mg
|
|
038-25443
|
25mg
|
細胞治療相關因子
|
產品編號
|
產品名稱
|
規格
|
|
093-05631
|
Interferon-γ, Human, recombinant
γ-干擾素，人，重組體（IFN-γ） |
100μg
|
|
133-13231
|
MDC, Human, recombinant
MDC，人，重組體（MDC/CCL22） |
20μg
|
|
135-16731
|
MDC, Mouse, recombinant
MDC,小鼠，重組體（MDC/CCL22） |
20μg
|
|
067-05751
|
Fractalkine, Human, recombinant
分形趨化因子，人，重組體（Fractalkine/CX3CL1） |
20μg
|
|
138-13041
|
MIP-1α, Human, recombinant
MIP-1α，人，重組體（MIP-1α/CCL3） |
20μg
|
|
131-16711
|
MCP-2, Mouse, recombinant
MCP-2，小鼠，重組體（MCP-2/CCL8） |
20μg
|
|
138-16721
|
MCP-4, Human, recombinant
MCP-4，人，重組體（MCP-4/CCL13） |
20μg
|
|
098-03964
090-03963 |
Interleukin-4, Human, recombinant
白細胞介素-4，人，重組體（IL-4） |
20μg
1mg |
|
096-05361
|
Interleukin-12, Human, recombinant
白細胞介素-12，人，重組體（IL-12） |
10μg
|
|
133-13611
139-13613 137-13614 |
Macrophage Colony-Stimulating Factor, Human, recombinant
巨噬細胞集落-刺激因子，人，重組體（M-CSF） |
10ug
50ug 1mg |
總結：異體的NK細胞的擴增培養和基因修飾會提高NK細胞的腫瘤殺傷能力。CAR-NK細胞治療將會在未來的抗腫瘤治療策略中扮演至關重要的角色。Seebio 生物將助力細胞治療解決工藝上的挑戰，加速臨床轉化并最終服務于更多的病人。我們將持續為大家分享新的細胞治療工藝創新解決方案。敬請期待。
※ 本頁面產品僅供研究用，研究以外不可使用。
參考資料：1.Critical care management of chimeric antigen receptor T-cell therapy recipients
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