《自然》：突變的RAS開關(guān)在癌癥中沒有斷裂，而只是有缺陷

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-11-04 11:18:00【大中小】

摘要：最近的發(fā)現(xiàn)可能會導(dǎo)致一類新的藥物對抗由RAS突變引起的癌癥。

每年，超過300萬人被診斷患有由三種ras家族基因突變驅(qū)動的癌癥：KRAS、NRAS和HRAS。ras家族突變與許多類型的癌癥有關(guān)。

KRAS突變存在于胰腺癌、結(jié)直腸癌、肺癌和某些類型的卵巢癌中。NRAS突變常見于黑色素瘤、急性髓性白血病和甲狀腺癌。HRAS突變常見于膀胱癌、頭頸癌和某些類型的皮膚癌。

圖1 突變RAS對GTP水解的藥理學(xué)恢復(fù)

現(xiàn)在，MSK的一個研究小組已經(jīng)確定了一種治療方法，在臨床前模型中顯示出了希望。在一項新的研究中，來自皮羅·利托醫(yī)學(xué)博士實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們證明，某些抑制劑可以使由促進(jìn)癌癥生長的突變引起的失控信號短路。他們的研究結(jié)果發(fā)表在2024年10月30日的《自然》雜志上，這是世界領(lǐng)先的科學(xué)期刊之一。

RAS是一種分解核苷酸GTP的細(xì)胞酶。在這樣做的過程中，它就像一個分子開關(guān)，打開和關(guān)閉細(xì)胞的生長能力。突變——或者說是DNA密碼中的錯誤——破壞了RAS分解GTP的能力，導(dǎo)致它被困在一個“打開”的位置。RAS開關(guān)歷來被認(rèn)為在癌癥中被破壞，從而導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地生長。

長期以來，科學(xué)家們一直在努力尋找抑制突變RAS的藥物。針對某種形式的RAS的藥物最近被批準(zhǔn)用于治療肺癌或結(jié)直腸癌患者。這些藥物通過阻止RAS與其他蛋白質(zhì)的相互作用而起作用——無論是調(diào)節(jié)RAS的蛋白質(zhì)，還是介導(dǎo)其致癌作用的蛋白質(zhì)。自從幾十年前發(fā)現(xiàn)RAS突變以來，科學(xué)家們一直在尋找專門修復(fù)突變引起的核苷酸分解缺陷的方法。然而，事實(shí)證明這是非常難以實(shí)現(xiàn)的。

在過去的幾年里，我們的工作表明，突變的RAS開關(guān)在癌癥中沒有斷裂，而只是有缺陷。我們還發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞蛋白可以關(guān)閉RAS開關(guān)。這些研究引導(dǎo)我們尋找可能修復(fù)有缺陷的RAS開關(guān)的藥理學(xué)方法。

在實(shí)驗(yàn)室成員Antonio Cuevas-Navarro博士和Yasin Pourfarjam博士的領(lǐng)導(dǎo)下，我們現(xiàn)在已經(jīng)確定了一種這樣的方法，可以通過刺激這些突變蛋白質(zhì)分解核苷酸的能力來恢復(fù)它們的正常功能。

這一發(fā)現(xiàn)的意義是什么？

這一發(fā)現(xiàn)意義重大，因?yàn)樗赡芨淖冎委熡蒖AS突變驅(qū)動的癌癥的方法。這種新方法不是被動地阻斷RAS——這是迄今為止最常用的方法——而是利用蛋白質(zhì)的自然功能，旨在糾正導(dǎo)致癌癥生長的缺陷。恢復(fù)這種蛋白質(zhì)自我關(guān)閉的能力可以使治療更具針對性和有效性。

我們的發(fā)現(xiàn)也拓寬了藥物開發(fā)的可能性。通過專注于重新激活正常的生物過程，而不是抑制它，我們可能能夠創(chuàng)造出對癌細(xì)胞更有特異性、對健康細(xì)胞更溫和的治療方法。我們的希望是，它可能被證明是一種思考如何治療這些類型癌癥的新方法。

下一步是什么？

我們發(fā)現(xiàn)的能夠恢復(fù)RAS自然功能的化合物被稱為三復(fù)合物抑制劑，它們目前正在肺癌、結(jié)直腸癌或胰腺癌患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，這些患者攜帶RAS突變。雖然這些試驗(yàn)的早期報告令人樂觀，但重要的是要注意，試驗(yàn)處于早期階段，目前正在進(jìn)行中。

我們接下來的步驟是確定這些新發(fā)現(xiàn)的抑制劑的功能是否會調(diào)節(jié)接受這些藥物治療的患者的反應(yīng)。這一新的機(jī)制可能會幫助我們了解耐藥性是如何產(chǎn)生的，并確定更好的治療效果的策略。同樣值得注意的是，對某些類型的突變RAS蛋白的影響比其他類型更強(qiáng)。我們目前正在進(jìn)一步探索這種效應(yīng)，因?yàn)樗赡苡兄诖_定針對特定突變的量身定制的治療策略。

在更大的范圍內(nèi)，我們相信這項研究可以為開發(fā)一類刺激GTP分解的新型藥物奠定基礎(chǔ)。這是科學(xué)家們幾十年來一直在努力完成的事情，如果成功，可以改善數(shù)百萬因這些突變而患癌癥的人的護(hù)理。

參考資料

[1] Pharmacologic restoration of GTP hydrolysis by mutant RAS