《Cell》癌細胞逃避免疫反應新機制被發現了：它們能抑制核糖體功能

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-10-31 12:35:00【大中小】

摘要：腫瘤細胞抑制核糖體功能逃避免疫應答的發現。

來自荷蘭癌癥研究所的William James Faller領導的一個研究小組發現了癌細胞用來實現免疫逃避的一種新機制。

他們的研究發表在10月22日的權威雜志《Cell》上，揭示了癌細胞如何干擾核糖體功能，影響免疫反應并導致免疫逃逸。

圖1 P-柄核糖體是細胞因子介導過程的主要調節因子

主要發現：核糖體和T細胞反應

該研究強調了一種稱為P-stalk核糖體（PSR）的獨特核糖體亞基的作用。當免疫細胞如T細胞分泌干擾素-γ (IFN-γ)和腫瘤壞死因子-α (TNF-α)等細胞因子時，這些細胞因子誘導PSRs的形成。PSRs通過翻譯關鍵的免疫相關分子來增強抗原加工和遞呈，使T細胞更容易識別和殺死癌細胞。

然而，研究人員發現PSRs的缺失會損害CD8+ T細胞識別和破壞癌細胞的能力。此外，某些免疫抑制因子如TGF-β阻礙PSR的形成，幫助癌細胞避免免疫檢測。

分子拔河比賽

這項研究提供了一個新的視角：核糖體，通常作為“蛋白質工廠”的功能，在免疫反應中起著關鍵作用。在接收到來自T細胞的信號后，核糖體應該增加分子的產生，使癌細胞受到免疫攻擊。然而，癌細胞已經發展出阻止這一過程的機制，破壞核糖體功能并隱藏自己免受免疫監視。

這一發現通過關注核糖體在免疫信號存在下是如何調節的，為癌癥免疫治療提供了有希望的新靶點。

為什么核糖體在癌癥免疫中很重要

Faller團隊對核糖體的興趣源于先前的研究，將核糖體蛋白與T細胞存活、樹突狀細胞激活和免疫系統檢測癌細胞的能力聯系起來。具體來說，核糖體蛋白可以影響MHC I類肽的產生，這對免疫監測至關重要。

在目前的研究中，研究人員用IFN-γ和TNF-α治療黑色素瘤細胞，并分析核糖體蛋白組成的變化。他們觀察到P柄核糖體的關鍵成分P1和P2蛋白的水平隨著這些細胞因子的增加而增加。值得注意的是，并非所有核糖體蛋白都受到影響，這表明這種變化是高度特異性的。

PSR的形成和免疫抑制

進一步分析證實，PSR水平隨著暴露于各種免疫激活因子（如IFN-α、IFN-β和IL-1β）而升高，但在免疫抑制因子TGF-β的影響下下降。這一現象在多個癌細胞系中被觀察到，表明該機制是普遍存在的。

圖2 P-柄定義了一種細胞因子反應性核糖體亞群

為了了解功能上的影響，研究人員敲除了P1基因來制造PSR缺陷細胞。這些修飾過的細胞表面HLA-A/B/C分子水平較低，降低了它們對免疫細胞的可見性。與T細胞共培養實驗表明，這些PSR缺陷的癌細胞對T細胞介導的殺傷不太敏感。

臨床見解和更廣泛的影響

研究人員分析了來自TCGA（癌癥基因組圖譜）的數據，發現高P1/P2蛋白水平與黑色素瘤細胞中IFN-γ和CD8+ T細胞活性增加呈正相關。在分析的36種癌癥類型中，有24種觀察到類似的趨勢，這表明PSR調節是癌癥免疫反應的共同特征。

該研究還表明，PSR缺陷會損害巨噬細胞抗原的加工和遞呈，進一步損害免疫應答。

此外，Faller的團隊探索了P1和P2蛋白的磷酸化如何調節它們與核糖體的附著。IFN-γ和TNF-α誘導的去磷酸化促進PSR的形成，增強免疫應答。

結論：腫瘤免疫治療的新靶點

該研究為P-柄核糖體在調節免疫反應中的作用提供了開創性的見解。PSRs選擇性地翻譯與免疫信號相關的mRNA，其形成受促炎性和抗炎性細胞因子的控制。然而，PSRs優先處理某些mRNA的確切機制尚不清楚，需要進一步研究。

這一發現提示PSR功能障礙可能是癌細胞逃避免疫檢測的一種策略，為加強癌癥免疫治療提供了新的治療靶點。未來的研究可以探索調節PSRs的方法，以提高免疫系統對各種癌癥類型腫瘤的性能。

參考資料

[1] P-stalk ribosomes act as master regulators of cytokine-mediated processes


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此文關鍵字：癌細胞免疫逃避干擾核糖體

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