《自然癌癥》：利用自然殺傷T細胞推進實體瘤的癌癥免疫治療
摘要：研究表明，利用自然殺傷T細胞的不同免疫治療方法在實體瘤的臨床前模型中產生了顯著的抗腫瘤活性。
在與癌癥的斗爭中，嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法在治療血癌方面取得了顯著的成功。然而，它在很大程度上對實體瘤無效。
現在，UNC Lineberger綜合癌癥中心研究人員最新發表的一項研究表明，利用自然殺傷T (NKT)細胞的不同免疫治療方法在實體瘤臨床前模型中產生了顯著的抗腫瘤活性。
圖1 CAR重定向的自然殺傷T細胞通過多模式CD1d依賴機制顯示出優于CAR-T細胞的抗腫瘤活性
北卡羅來納大學醫學院微生物學和免疫學教授Gianpietro Dotti醫學博士，和Xin Zhou博士，及其同事報告說，CAR-自然殺傷T細胞(CAR-NKT)利用多模式方法，結合直接殺傷腫瘤細胞、腫瘤微環境重編程和促進全身免疫反應，在腫瘤中創造更免疫原性的環境。
他們的研究結果發表在《自然癌癥》雜志上。
“CAR-T細胞是非常有效的細胞。然而，在我們的工作中最令人驚訝的發現是，這些強效細胞在腫瘤模型中被強烈抑制，這概括了腫瘤微環境的復雜性，”該論文的通訊作者Dotti說。“特別是，腫瘤相關的巨噬細胞似乎對CAR-T細胞有強有力的抑制作用。CAR-NKT似乎能夠避免巨噬細胞的抑制作用，因為它們可以直接靶向巨噬細胞。”
先前的研究表明，CAR-T細胞在實體腫瘤內穿透和發揮功能的能力有限，主要是由于腫瘤內部的物理屏障和腫瘤微環境的抑制性。自然殺傷T細胞具有與生俱來的特性，使它們具有對抗實體腫瘤的獨特能力。具體來說，它們表達一種T細胞受體，識別CD1d分子呈遞的糖脂抗原。
Dotti、Zhou和他們的同事證明，CAR-NKT細胞有效地消除了腫瘤微環境中表達cd1的m2樣巨噬細胞。這些巨噬細胞促進腫瘤生長并抑制免疫反應，使其清除成為增強抗腫瘤免疫的關鍵方面。通過靶向這些細胞，CAR-NKT療法有效地將腫瘤微環境從促腫瘤重編程為抗腫瘤環境。
圖2 體外和體內B16腫瘤模型
他們還報告說，CAR-NKT細胞促進表位擴散——免疫系統識別和攻擊新目標的過程——導致t細胞反應的激活。
“我們的研究結果表明，CAR-NKT細胞不僅能有效地消除腫瘤微環境中表達cd1的m2樣巨噬細胞，還能刺激內源性免疫細胞。”“這種雙重功能——克服抑制性免疫細胞和促進持續的免疫活動——代表了改善基于car的實體瘤治療和實現長期腫瘤控制的關鍵進步。”
研究人員還報告說，他們能夠幫助CAR-NKT細胞克服治療衰竭，這是CAR-T療法的一個已知缺點，即長期暴露于腫瘤抗原。疲勞的跡象包括免疫檢查點標記PD1和TIM3的共同表達，這抑制了免疫細胞的有效性。然而，研究人員證明，將CAR-NKT細胞與PD1阻斷物(一種通常用于癌癥治療的免疫檢查點抑制劑)結合，顯著提高了它們的抗腫瘤活性。
研究人員還報道，將CAR-NKT細胞與疫苗接種方法相結合，例如使用裝載α -半乳糖神經酰胺的樹突狀細胞，進一步增強了抗腫瘤反應。α -半乳糖神經酰胺是一種已知的NKT細胞的有效刺激物。
展望未來，多蒂表示，他的團隊將專注于開發簡化CAR-NKT細胞生產過程的方法。“CAR-NKT細胞已經安全地用于臨床試驗。然而，制造用于臨床的CAR-NKT比制造CAR-T細胞要復雜得多。我們正在努力簡化CAR-NKT的生產。”
參考資料
[1] CAR-redirected natural killer T cells demonstrate superior antitumor activity to CAR-T cells through multimodal CD1d-dependent mechanisms
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