大腦越用越“廢”？Nature發現神經元DNA修復機制，或推動相關疾病研究進展

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-03-06 09:10:00【大中小】

摘要：“用進廢退”這句俗語廣泛適用于從人體肌肉到思想的一切事物，隨著年齡的增長，這種趨勢會愈加明顯。

“用進廢退”這句俗語廣泛適用于從人體肌肉到思想的一切事物，隨著年齡的增長，這種趨勢會愈加明顯。但當涉及大腦時，這種使用或許并不是一件好事。盡管腦細胞的使用確實可能有助于保持整個生命過程中的記憶和其他認知功能，但科學家卻發現相關的大腦活動會引發大量DNA的斷裂，進而損傷神經元。

基于此，我們想要知道的是，神經元如何在大腦中執行其重要工作的一生中保持健康和功能正常的呢？

近日，來自哈佛醫學院的研究人員在Nature上發表了一篇題為“A NPAS4-NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair”的研究論文。該項研究發現了神經元中存在著一種獨特的DNA修復機制，解釋了為什么神經元在高強度重復工作的情況下仍然能夠持續發揮作用。

圖1 研究發現了神經元中存在著一種獨特的DNA修復機制（圖源：[1]）

在人體內所有的細胞類型中，神經元是與眾不同的，原因在于其不會再生或復制。日復一日，年復一年，它們不知疲倦地根據環境線索改造自己，確保大腦能夠在一生中都能保持正常運行。這種重塑過程部分是通過激活大腦中基因轉錄的新程序來完成的，神經元使用這些程序將DNA轉化為組裝蛋白質的指令。但神經元中的這種活躍轉錄帶來了高昂的代價，即這一過程加速了DNA的斷裂，破壞了制造對細胞功能至關重要的蛋白質所需的遺傳指令。

研究人員之一Daniel Gilliam表示，生物學層面上存在的這種矛盾，對神經元的功能及存活至關重要，但對細胞DNA也確實是存在傷害。他們開始對大腦如何平衡神經元的成本和收益感興趣，對此，Pollina表示：“我們想知道神經元是否有特定的機制來減輕這種傷害，以便讓我們保持思考、學習和記憶。”

在這項研究中，研究人員的注意力集中在轉錄因子NPAS4上，其功能由Michael Greenberg的實驗室于2008年發現。NPAS4是一種已知對神經元具有高度特異性的蛋白質，它調節活動依賴性基因的表達，以控制興奮性神經元對外界刺激的反應抑制。

研究人員在小鼠身上進行了一系列生化和基因組實驗。首先，他們確定NPAS4作為由21種不同蛋白質組成的復合物的一部分存在，稱為NPAS4-NuA4。研究人員發現，NPAS4-NuA4復合物在激活的神經元中組裝以協調誘導基因轉錄并動態重組大腦中受刺激的神經元回路。

接下來，通過γH2AX ChIP-seq、sBLISS-seq 和 END-seq 對DNA損傷的獨立測量表明NPAS4優先結合神經元中經歷活性誘導DNA斷裂的位點，同時還發現，NPAS4-NuA4結合位點是激活神經元中DNA損傷和修復的熱點。

圖2 NPAS4-NuA4結合位點隨著可誘導轉錄的消退進行DNA修復（圖源：[1]）

試驗數據表明，NPAS4-NuA4功能的破壞會導致活性依賴性基因表達失調、活性調節啟動子和增強子處的DNA斷裂增加、保護性修復機制的定位受損以及錐體神經元體細胞抑制缺陷。據此，研究人員推斷，隨著動物年齡的增長，NPAS4-NuA4復合物的破壞最終會產生廣泛的長期后果。這些變化可能包括對基因組完整性、興奮性/抑制性平衡和有機體壽命的有害影響。

值得注意的是，研究人員觀察到這種神經元因子的缺失大大縮短了雄性和雌性小鼠的壽命，導致其中位壽命分別為12個月和11個月。種系Npas4基因敲除小鼠的壽命縮短特別是由于大腦中NPAS4的丟失，這一點得到了snRNA-seq數據的支持，該數據表明NPAS4對神經元具有高度特異性。

通過該項研究，研究人員確定了NuA4復合物的一種特殊神經元形式，它在激活的神經元中圍繞NPAS4組裝，以調節細胞類型特異性誘導轉錄并抑制DNA損傷。未來的研究將探索神經元用于修復活動引起的損傷的精確機制，包括那些由NPAS-4-NuA4介導的機制，這將是重要的研究領域。

研究人員之一的Greenberg渴望更深入地研究該機制的細節，以了解復合物中的每種蛋白質在做什么，涉及哪些其他分子，以及修復過程究竟是如何進行的。他表示下一步是在人類神經元中再次進行試驗。

如果以上研究結果在人類身上再次得到證實，這些發現會讓科學家們更加深入了解神經元如何以及為什么會隨著衰老以及罹患神經退行性疾病而崩潰，還可以幫助科學家們制定策略以保護神經元基因組中易受損的其他區域，或治療神經元DNA修復出現問題的疾病。

參考資料：

[1] Pollina EA, Gilliam DT, Landau AT, et al. A NPAS4-NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair. Nature. 2023 Feb 15. doi: 10.1038/s41586-023-05711-7. Epub ahead of print. PMID: 36792830.