一種罕見基因突變，感覺不到疼痛！新研究揭示其獨特的分子機制

來源：作者：人氣：-發表時間：2023-05-25 10:22:00【大中小】

摘要：一種罕見基因突變,可以使其攜帶者幾乎無痛地生活，更快地愈合，并減少焦慮和恐懼。

倫敦大學學院的一項新研究揭示了一種罕見基因突變的生物學基礎，這種突變可以使其攜帶者幾乎無痛地生活，更快地愈合，并減少焦慮和恐懼。

這項研究發表在《大腦》雜志上，該研究小組在2019年發現了FAAH-OUT基因和罕見的突變，這種突變導致Jo Cameron幾乎沒有疼痛感，也從不感到焦慮或害怕。這項新研究描述了FAAH- out的突變如何“抑制”FAAH基因的表達，以及對與傷口愈合和情緒有關的其他分子途徑的連鎖反應。希望這些發現將導致新的藥物靶點，并在這些領域開辟新的研究途徑。

圖1 新研究揭示了一種罕見基因突變的生物學基礎

Jo Cameron住在蘇格蘭，2013年，她的醫生注意到她在臀部和手部做了大手術后沒有感到疼痛，于是她第一次被推薦給倫敦大學學院的疼痛遺傳學家。經過六年的尋找，他們發現了一種新的基因，他們將其命名為FAAH-OUT，其中包含一種罕見的基因突變。與FAAH中另一種更常見的突變結合，發現它是Jo獨特特征的原因。

基因組中含有FAAH- out的區域以前被認為是沒有功能的“垃圾”dna，但它被發現可以調節FAAH的表達，FAAH是內源性大麻素系統的一部分，因其與疼痛、情緒和記憶有關而聞名。

在這項研究中，來自倫敦大學學院的研究小組試圖了解FAAH-OUT在分子水平上是如何工作的，這是能夠利用這種獨特的生物學原理進行藥物發現等應用的第一步。

這包括一系列方法，比如在細胞系上進行CRISPR-Cas9實驗，模擬突變對其他基因的影響，以及分析基因的表達，看看哪些基因在與疼痛、情緒和愈合有關的分子途徑中是活躍的。

研究小組觀察到FAAH- out調節FAAH的表達。由于Jo Cameron攜帶的突變，FAAH酶活性水平顯著降低。

圖2 FAAH和FAAH-OUT RNA在人腦組織細胞中的表達水平和定位

這項研究的資深作者Andrei Okorokov博士(倫敦大學學院醫學院)說:“FAAH-OUT基因只是廣袤大陸的一個小角落，這項研究已經開始繪制地圖。”除了無痛的分子基礎外，這些探索還確定了影響傷口愈合和情緒的分子途徑，這些途徑都受到FAAH-OUT突變的影響。作為科學家，我們有責任去探索，我認為這些發現將對傷口愈合、抑郁癥等研究領域產生重要影響。”

作者觀察了取自患者的成纖維細胞，以研究FAAH-OUT-FAAH軸對其他分子通路的影響。雖然喬·卡梅倫攜帶的基因突變可以抑制FAAH，但他們還發現了797個基因被激活，348個基因被抑制。這包括與傷口愈合相關的WNT通路的改變，以及先前與骨再生相關的WNT16基因活性的增加。

另外兩個被改變的關鍵基因是BDNF和ACKR3，前者之前被認為與情緒調節有關，后者有助于調節阿片類藥物的水平。這些基因變化可能導致喬·卡梅倫的焦慮、恐懼和痛苦程度較低。

James Cox 教授(倫敦大學學院醫學院)是這項研究的資深作者，他說:“最初發現Jo獨特表現型的遺傳根源是一個令人興奮的時刻，非常令人興奮，但這些目前的發現才是真正開始變得有趣的地方。”通過精確地了解分子水平上發生的事情，我們可以開始了解所涉及的生物學，這為藥物發現開辟了可能性，有朝一日可能對患者產生深遠的積極影響。”

這項研究得到了醫學研究委員會(MRC)和惠康基金會的支持。

注：所謂的“垃圾”DNA是指基因組中不產生蛋白質的區域或非編碼基因。它們曾經被認為是多余的，但近年來，研究人員開始發現基因組的“暗”區域在調節編碼基因中的作用。

參考資料：

[1] Molecular basis of FAAH-OUT-associated human pain insensitivity