疼痛信號新見解：一種鈣通道蛋白起關(guān)鍵作用

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-11-20 12:54:00【大中小】

摘要：瑞典研究人員現(xiàn)在已經(jīng)確定了一個特定鈣通道的確切位置。

當疼痛信號通過神經(jīng)系統(tǒng)傳遞時，一種叫做鈣通道的蛋白質(zhì)起著關(guān)鍵作用。瑞典Linköping大學(xué)的研究人員現(xiàn)在已經(jīng)確定了一個特定鈣通道的確切位置，該通道可以微調(diào)疼痛信號的強度。這些知識可以用來開發(fā)治療慢性疼痛的藥物，這些藥物更有效，副作用更少。

痛覺和其他信息主要以電信號的形式通過我們的神經(jīng)系統(tǒng)傳導(dǎo)。然而，在關(guān)鍵時刻，這些信息以特定分子的形式轉(zhuǎn)化為生化信號。為了開發(fā)未來的止痛藥物，研究人員必須了解疼痛信號從一種形式轉(zhuǎn)化為另一種形式時分子水平上發(fā)生的細節(jié)。

圖1 CaV2.2（N型）通道的電壓依賴性G蛋白調(diào)控

當電信號到達一個神經(jīng)細胞的末端時，它就以鈣的形式轉(zhuǎn)化為生化信號。反過來，鈣的增加會觸發(fā)被稱為神經(jīng)遞質(zhì)的信號分子的釋放。這種生化信號被下一個神經(jīng)細胞接收，并將信號轉(zhuǎn)換回電。在神經(jīng)系統(tǒng)的這條信息傳遞鏈上，一類蛋白質(zhì)引起了特別的興趣：電壓敏感的鈣離子通道。這些通道就像感知電信號的分子機器，然后打開，允許鈣流入神經(jīng)細胞。

在目前的研究中，Linköping大學(xué)的研究人員專注于一種名為CaV2.2的鈣通道，它與疼痛信號的傳遞有關(guān)。事實上，這些通道在慢性疼痛時更加活躍。它們特別位于感覺神經(jīng)細胞的末端。

抑制它們活動的藥物減少了從感覺神經(jīng)細胞到大腦的疼痛信號的交流。這樣的藥物是存在的，但有一個問題：完全阻斷CaV2.2的藥物有非常嚴重的副作用，需要直接給藥到脊髓液中。減少CaV2.2數(shù)量的藥物，如加巴噴丁，并不能非常有效地減輕慢性疼痛。另一類利用自然機制來降低CaV2.2對疼痛信號反應(yīng)能力的藥物是阿片類藥物，如嗎啡和海洛因。雖然在止痛方面非常有效，但它們也會讓人上癮，并導(dǎo)致毀滅性的依賴。

“鈣通道是非常有吸引力的疼痛治療藥物靶點，但目前的解決方案還不夠，”Link?ping大學(xué)生物醫(yī)學(xué)和臨床科學(xué)系副教授Antonios Pantazis說，他領(lǐng)導(dǎo)了這項發(fā)表在《Science Advances》雜志上的研究。

圖2 CaV2.2功能、G蛋白抑制和結(jié)構(gòu)

研究人員研究了阿片類藥物降低CaV2.2活性的機制。人們早就知道，阿片類藥物會釋放一種叫做G蛋白的分子，這種分子直接與鈣通道結(jié)合，使它們“不愿”打開。但這是如何發(fā)生的呢？生物醫(yī)學(xué)和臨床科學(xué)系A(chǔ)ntonios Pantazis這就好像G蛋白信號導(dǎo)致通道需要更多的“說服”——就更強的電信號而言——才能打開。在我們的研究中，我們在分子水平上描述了這是如何完成的。”

在鈣通道中有四個所謂的電壓傳感器，用來檢測神經(jīng)電脈沖。當電壓足夠高時，電壓傳感器移動并打開通道，使鈣可以流過。研究人員使用微小的發(fā)光分子來檢測這些電壓傳感器如何響應(yīng)電信號而移動。他們發(fā)現(xiàn)，G蛋白會影響特定電壓傳感器的功能，而不會影響其他傳感器，使它們更“不愿意”感知電信號。

“我們的發(fā)現(xiàn)指向了大鈣通道的一個非常特定的部分，下一代藥物可以以類似于阿片類藥物的方式提供疼痛緩解。而不是完全阻斷鈣通道，這是一種不太精細的方法，未來的藥物可以設(shè)計成微調(diào)疼痛信號中的鈣通道活動，”Antonios Pantazis說。

希望未來設(shè)計的影響CaV2.2鈣通道的藥物能有更好的鎮(zhèn)痛效果，副作用更小。

參考資料

[1] Voltage-dependent G-protein regulation of CaV2.2 (N-type) channels