疼痛信號新見解：一種鈣通道蛋白起關鍵作用

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-11-20 12:54:00【大中小】

摘要：瑞典研究人員現在已經確定了一個特定鈣通道的確切位置。

當疼痛信號通過神經系統傳遞時，一種叫做鈣通道的蛋白質起著關鍵作用。瑞典Linköping大學的研究人員現在已經確定了一個特定鈣通道的確切位置，該通道可以微調疼痛信號的強度。這些知識可以用來開發治療慢性疼痛的藥物，這些藥物更有效，副作用更少。

痛覺和其他信息主要以電信號的形式通過我們的神經系統傳導。然而，在關鍵時刻，這些信息以特定分子的形式轉化為生化信號。為了開發未來的止痛藥物，研究人員必須了解疼痛信號從一種形式轉化為另一種形式時分子水平上發生的細節。

圖1 CaV2.2（N型）通道的電壓依賴性G蛋白調控

當電信號到達一個神經細胞的末端時，它就以鈣的形式轉化為生化信號。反過來，鈣的增加會觸發被稱為神經遞質的信號分子的釋放。這種生化信號被下一個神經細胞接收，并將信號轉換回電。在神經系統的這條信息傳遞鏈上，一類蛋白質引起了特別的興趣：電壓敏感的鈣離子通道。這些通道就像感知電信號的分子機器，然后打開，允許鈣流入神經細胞。

在目前的研究中，Linköping大學的研究人員專注于一種名為CaV2.2的鈣通道，它與疼痛信號的傳遞有關。事實上，這些通道在慢性疼痛時更加活躍。它們特別位于感覺神經細胞的末端。

抑制它們活動的藥物減少了從感覺神經細胞到大腦的疼痛信號的交流。這樣的藥物是存在的，但有一個問題：完全阻斷CaV2.2的藥物有非常嚴重的副作用，需要直接給藥到脊髓液中。減少CaV2.2數量的藥物，如加巴噴丁，并不能非常有效地減輕慢性疼痛。另一類利用自然機制來降低CaV2.2對疼痛信號反應能力的藥物是阿片類藥物，如嗎啡和海洛因。雖然在止痛方面非常有效，但它們也會讓人上癮，并導致毀滅性的依賴。

“鈣通道是非常有吸引力的疼痛治療藥物靶點，但目前的解決方案還不夠，”Link?ping大學生物醫學和臨床科學系副教授Antonios Pantazis說，他領導了這項發表在《Science Advances》雜志上的研究。

圖2 CaV2.2功能、G蛋白抑制和結構

研究人員研究了阿片類藥物降低CaV2.2活性的機制。人們早就知道，阿片類藥物會釋放一種叫做G蛋白的分子，這種分子直接與鈣通道結合，使它們“不愿”打開。但這是如何發生的呢？生物醫學和臨床科學系Antonios Pantazis這就好像G蛋白信號導致通道需要更多的“說服”——就更強的電信號而言——才能打開。在我們的研究中，我們在分子水平上描述了這是如何完成的。”

在鈣通道中有四個所謂的電壓傳感器，用來檢測神經電脈沖。當電壓足夠高時，電壓傳感器移動并打開通道，使鈣可以流過。研究人員使用微小的發光分子來檢測這些電壓傳感器如何響應電信號而移動。他們發現，G蛋白會影響特定電壓傳感器的功能，而不會影響其他傳感器，使它們更“不愿意”感知電信號。

“我們的發現指向了大鈣通道的一個非常特定的部分，下一代藥物可以以類似于阿片類藥物的方式提供疼痛緩解。而不是完全阻斷鈣通道，這是一種不太精細的方法，未來的藥物可以設計成微調疼痛信號中的鈣通道活動，”Antonios Pantazis說。

希望未來設計的影響CaV2.2鈣通道的藥物能有更好的鎮痛效果，副作用更小。

參考資料

[1] Voltage-dependent G-protein regulation of CaV2.2 (N-type) channels