摘要：波恩大學(xué)的研究人員正在使用一種創(chuàng)新的方法來觀察免疫受體的活動。

波恩大學(xué)的研究人員正在使用一種創(chuàng)新的方法來觀察免疫受體的活動。

免疫細(xì)胞能夠像嗅探犬一樣檢測感染，使用一種叫做Toll樣受體的特殊傳感器，簡稱TLRs。但是是什么信號激活了TLRs，這種激活的規(guī)模和性質(zhì)與被檢測到的物質(zhì)之間有什么關(guān)系？在最近的一項研究中，來自波恩大學(xué)和波恩大學(xué)醫(yī)院（UKB）的研究人員使用了一種創(chuàng)新的方法來回答這些問題。他們采用的方法可能有助于加快尋找對抗傳染病、癌癥、糖尿病或癡呆癥的藥物。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《Nature Communications》雜志上。在我們的許多細(xì)胞表面都發(fā)現(xiàn)了大量的TLRs，特別是在粘膜和免疫系統(tǒng)的細(xì)胞表面。

圖1 無標(biāo)記生物傳感器分析解碼Toll樣受體信號傳導(dǎo)的動力學(xué)

它們的工作原理就像我們鼻子里的嗅覺感受器，當(dāng)它們遇到特定的化學(xué)信號時就會被激活。它們觸發(fā)的警報會在細(xì)胞內(nèi)引發(fā)一系列反應(yīng)。例如，當(dāng)清道夫細(xì)胞“嗅出”一種細(xì)菌時，它們通過吞噬和消化細(xì)菌，啟動一個被稱為吞噬的過程，而其他免疫細(xì)胞則釋放特殊的信使，要求增援，從而引發(fā)炎癥。

有幾組TLRs，每一組對不同的“氣味”有反應(yīng)。“在進化過程中，這些分子已經(jīng)結(jié)晶成重要的危險信號，”波恩大學(xué)制藥研究所的Günther Weindl教授解釋說。其中包括脂多糖（LPS），它構(gòu)成了細(xì)菌細(xì)胞壁的組成部分。“在許多情況下，我們還不確定的是，檢測到的信號會引起什么樣的反應(yīng)，”Weindl說，他也是跨學(xué)科研究領(lǐng)域（TRAs）的成員。“生命與健康”和“可持續(xù)未來”。“例如，很有可能不同的分子刺激相同的TLR，但引發(fā)不同的反應(yīng)。”研究人員通常試圖通過用不同的顏色標(biāo)記分子來回答這個問題，例如，這告訴他們，受體何時開啟某種信號通路，這些分子在其中發(fā)揮重要作用。然而，這種方法非常耗時和費力，并且要求觀察者已經(jīng)非常熟悉信號通路。“相反，我們嘗試了一種不同的技術(shù)，不需要任何顏色編碼，并且已經(jīng)成功地用于闡明其他受體的工作原理，”Weindl透露。“我們現(xiàn)在首次使用這種方法來研究TLRs。”這個過程是基于這樣一個事實：當(dāng)細(xì)胞接觸到一個信號分子時，它們傾向于改變自己的形態(tài)，例如，使自己“吞下”一個細(xì)菌或轉(zhuǎn)化為受感染的組織。

圖2 光學(xué)生物傳感器在HEK293 TLR4/MD-2/CD14報告細(xì)胞中區(qū)分不同的LPS化學(xué)型

這種形式的變化可以很容易地看到，將細(xì)胞放在一個特殊涂層的透明板上，并從下面照射寬帶光源。光譜的某些區(qū)域（波長）在光與涂層相遇的地方被反射——具體是哪些區(qū)域取決于細(xì)胞內(nèi)部正在進行的過程和變化。Weindl的同事Janine Holze博士說：“我們能夠證明，在加入信號分子后，反射波長的這些變化在幾分鐘內(nèi)就會發(fā)生。我們還讓細(xì)胞接觸到大腸桿菌和沙門氏菌的脂多糖。雖然細(xì)胞壁的兩種成分刺激相同的TLR，但在引入大腸桿菌LPS后，反射光譜的變化方式與加入沙門氏菌LPS后不同。”這表明相同的受體被不同的分子以不同的方式激活，然后根據(jù)信號觸發(fā)特定的反應(yīng)。

波恩大學(xué)藥物研究所Günther Weindl教授說：“因此，這種方法可以比以前更細(xì)致地解釋受體是如何工作的，并簡化了尋找具有高度特異性作用的潛在藥物的過程。”

可能的用途包括加強免疫反應(yīng)，使人體自身的防御力量能夠更有效地對抗癌細(xì)胞。相比之下，對于糖尿病、風(fēng)濕病或阿爾茨海默氏癥等疾病，其目標(biāo)是削弱免疫反應(yīng)的特定方面，否則這些方面可能會損害健康組織，而這種新方法很可能使研究人員向這一目標(biāo)邁進一步。

[1] Label-free biosensor assay decodes the dynamics of Toll-like receptor signaling