突變蛋白在一些致命癌癥中的新作用

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-11-13 14:07:00【大中小】

摘要：第一個表明RAS基因突變可以以一種全新的方式促進癌癥的研究

美國國立衛生研究院（NIH）的科學家和合作者表示，他們發現了一種新的途徑，即RAS基因（在癌癥中常見的突變）可能會推動腫瘤生長，而不是在細胞表面發揮眾所周知的信號傳導作用。

根據研究人員在Nature Cancer上發表的“The pro-oncogenic noncanonical activity of a RAS•GTP:RanGAP1 complex facilitates nuclear protein export”的研究，突變的RAS有助于啟動一系列涉及特定核蛋白運輸的事件，從而導致不受控制的腫瘤生長。

圖1 RanGAP1復合物促進核蛋白輸出

RAS基因是癌癥中第二常見的突變基因，突變的RAS蛋白是一些最致命癌癥的關鍵驅動因素，包括幾乎所有的胰腺癌、一半的結直腸癌和三分之一的肺癌。幾十年的研究表明，突變的RAS蛋白通過激活細胞表面的特定蛋白質來促進腫瘤的發育和生長，從而產生一個持續的信號流，告訴細胞生長

“這是第一個研究表明突變的RAS基因可以以一種全新的方式促進癌癥，”研究作者、美國國立衛生研究院國家癌癥研究所（NCI）副主任Douglas Lowy博士說。“RAS蛋白的額外作用的發現對改善治療具有令人興奮的意義。”

應用于治療RAS引發的癌癥

研究人員認為，他們的工作可能在治療RAS引發的癌癥方面有潛在的應用。他們已經開始研究RAS的功能在胰腺癌中的作用，特別是因為這種類型的癌癥很少有有效的治療方法。

阻斷突變RAS蛋白的藥物被用作癌癥治療只有幾年的時間，并且已經被FDA批準用于治療肺癌和肉瘤。盡管RAS抑制劑的開發取得了重大的科學成功，但迄今為止，RAS抑制劑對患者預后的影響有限，大多數患者的生存期僅提高了幾個月。

圖2 RAS獨立于PI3K和MEK信號傳導調節核蛋白輸出

35年前，由Lowy領導的一個小組進行了早期研究，確定RAS是一種致癌基因，并幫助解釋了它是如何促進腫瘤生長的。在這項新的研究中，研究小組發現突變體RAS直接參與了核蛋白EZH2從細胞核轉運到細胞質的過程。一旦被釋放，EZH2就會促進一種叫做DLC1的腫瘤抑制蛋白的分解。阻斷突變體RAS阻止EZH2的釋放，恢復DLC1的活性。

在人類肺癌細胞系和小鼠肺癌模型的實驗中，研究人員發現，將RAS抑制劑與不同的靶向癌癥藥物聯合使用，重新激活DLC1的腫瘤抑制活性，具有強大的抗癌活性-比單獨使用RAS抑制劑更有效。

該研究還發現，突變的RAS蛋白在其他類型的癌癥中也具有相同的功能，這表明這種機制可能是RAS基因突變的癌癥的普遍特征。

“考慮到RAS的新作用，有一天可能會開發出新的治療組合，”Lowy說。

參考資料

[1] The pro-oncogenic noncanonical activity of a RAS•GTP:RanGAP1 complex facilitates nuclear protein export