突變蛋白在一些致命癌癥中的新作用

來源：作者：人氣：-發(fā)表時間：2024-11-13 14:07:00【大中小】

摘要：第一個表明RAS基因突變可以以一種全新的方式促進(jìn)癌癥的研究

美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的科學(xué)家和合作者表示，他們發(fā)現(xiàn)了一種新的途徑，即RAS基因（在癌癥中常見的突變）可能會推動腫瘤生長，而不是在細(xì)胞表面發(fā)揮眾所周知的信號傳導(dǎo)作用。

根據(jù)研究人員在Nature Cancer上發(fā)表的“The pro-oncogenic noncanonical activity of a RAS•GTP:RanGAP1 complex facilitates nuclear protein export”的研究，突變的RAS有助于啟動一系列涉及特定核蛋白運輸?shù)氖录瑥亩鴮?dǎo)致不受控制的腫瘤生長。

圖1 RanGAP1復(fù)合物促進(jìn)核蛋白輸出

RAS基因是癌癥中第二常見的突變基因，突變的RAS蛋白是一些最致命癌癥的關(guān)鍵驅(qū)動因素，包括幾乎所有的胰腺癌、一半的結(jié)直腸癌和三分之一的肺癌。幾十年的研究表明，突變的RAS蛋白通過激活細(xì)胞表面的特定蛋白質(zhì)來促進(jìn)腫瘤的發(fā)育和生長，從而產(chǎn)生一個持續(xù)的信號流，告訴細(xì)胞生長

“這是第一個研究表明突變的RAS基因可以以一種全新的方式促進(jìn)癌癥，”研究作者、美國國立衛(wèi)生研究院國家癌癥研究所（NCI）副主任Douglas Lowy博士說。“RAS蛋白的額外作用的發(fā)現(xiàn)對改善治療具有令人興奮的意義。”

應(yīng)用于治療RAS引發(fā)的癌癥

研究人員認(rèn)為，他們的工作可能在治療RAS引發(fā)的癌癥方面有潛在的應(yīng)用。他們已經(jīng)開始研究RAS的功能在胰腺癌中的作用，特別是因為這種類型的癌癥很少有有效的治療方法。

阻斷突變RAS蛋白的藥物被用作癌癥治療只有幾年的時間，并且已經(jīng)被FDA批準(zhǔn)用于治療肺癌和肉瘤。盡管RAS抑制劑的開發(fā)取得了重大的科學(xué)成功，但迄今為止，RAS抑制劑對患者預(yù)后的影響有限，大多數(shù)患者的生存期僅提高了幾個月。

圖2 RAS獨立于PI3K和MEK信號傳導(dǎo)調(diào)節(jié)核蛋白輸出

35年前，由Lowy領(lǐng)導(dǎo)的一個小組進(jìn)行了早期研究，確定RAS是一種致癌基因，并幫助解釋了它是如何促進(jìn)腫瘤生長的。在這項新的研究中，研究小組發(fā)現(xiàn)突變體RAS直接參與了核蛋白EZH2從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運到細(xì)胞質(zhì)的過程。一旦被釋放，EZH2就會促進(jìn)一種叫做DLC1的腫瘤抑制蛋白的分解。阻斷突變體RAS阻止EZH2的釋放，恢復(fù)DLC1的活性。

在人類肺癌細(xì)胞系和小鼠肺癌模型的實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，將RAS抑制劑與不同的靶向癌癥藥物聯(lián)合使用，重新激活DLC1的腫瘤抑制活性，具有強大的抗癌活性-比單獨使用RAS抑制劑更有效。

該研究還發(fā)現(xiàn)，突變的RAS蛋白在其他類型的癌癥中也具有相同的功能，這表明這種機(jī)制可能是RAS基因突變的癌癥的普遍特征。

“考慮到RAS的新作用，有一天可能會開發(fā)出新的治療組合，”Lowy說。

參考資料

[1] The pro-oncogenic noncanonical activity of a RAS•GTP:RanGAP1 complex facilitates nuclear protein export