PNAS意外發(fā)現(xiàn)線粒體的更多功能：細(xì)胞可塑性

來(lái)源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2023-06-08 15:47:00【大中小】

摘要：期以來(lái)，研究人員一直認(rèn)為，一旦細(xì)胞開(kāi)始分化，長(zhǎng)成皮膚細(xì)胞、肝細(xì)胞或神經(jīng)元，這條道路就不能改變。

長(zhǎng)期以來(lái)，研究人員一直認(rèn)為，一旦細(xì)胞開(kāi)始分化，長(zhǎng)成皮膚細(xì)胞、肝細(xì)胞或神經(jīng)元，這條道路就不能改變。但在過(guò)去的二十年里，科學(xué)家們意識(shí)到這條途徑要復(fù)雜得多。現(xiàn)在，密歇根大學(xué)(University of Michigan)的一個(gè)研究小組以斑馬魚(yú)為模型，發(fā)現(xiàn)人體線粒體(細(xì)胞內(nèi)為身體產(chǎn)生能量的細(xì)胞器)中的一個(gè)環(huán)可能允許細(xì)胞在分化的道路上后退。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》上。

圖1 人體線粒體中的一個(gè)環(huán)可能允許細(xì)胞在分化的道路上后退

“細(xì)胞的命運(yùn)和分化就像一個(gè)從山上跑下來(lái)的球。這個(gè)球就是干細(xì)胞。干細(xì)胞分裂成為祖細(xì)胞，祖細(xì)胞將成為未來(lái)的皮膚、神經(jīng)元、肝臟、肌肉細(xì)胞。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為球只能從上坡跑到下坡，”密歇根大學(xué)分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)教授、神經(jīng)科學(xué)本科項(xiàng)目主任Cunming Duan說(shuō)。

“人們也認(rèn)為成人組織再生也是如此。如果你割傷了皮膚或肌肉，這個(gè)想法就是成體干細(xì)胞群在做同樣的事情。但從過(guò)去幾十年開(kāi)始，研究人員已經(jīng)表明，這種觀點(diǎn)過(guò)于簡(jiǎn)單化了。”

Duan說(shuō)，現(xiàn)在，研究人員了解到，細(xì)胞可以翻山倒海，變成一種不同的細(xì)胞類型，細(xì)胞也可以回到山上，變成一個(gè)前體細(xì)胞，產(chǎn)生更多的細(xì)胞。例如，在人類胰腺中，叫做α細(xì)胞的細(xì)胞產(chǎn)生一種叫做胰高血糖素的激素。胰腺中的β細(xì)胞產(chǎn)生激素胰島素。但是細(xì)胞可以變成細(xì)胞。

如果細(xì)胞受到壓力或損傷，它們也會(huì)去分化。例如，如果一個(gè)細(xì)胞可以去分化，成為一個(gè)前體細(xì)胞并產(chǎn)生更多健康的細(xì)胞。

但之前的研究了解去分化過(guò)程是在人工系統(tǒng)中完成的。你不能通過(guò)手術(shù)切除一部分魚(yú)的心臟，也不能切除一部分哺乳動(dòng)物的肝臟來(lái)研究細(xì)胞過(guò)程。因此，Duan和他的研究小組在斑馬魚(yú)身上開(kāi)發(fā)了一個(gè)模型。

在模型中，研究人員用綠色熒光蛋白標(biāo)記鈣離子運(yùn)輸上皮細(xì)胞，照亮這些細(xì)胞。利用這種方法，他們能夠誘導(dǎo)這些分化的細(xì)胞重新進(jìn)入細(xì)胞周期，并可視化細(xì)胞分裂的過(guò)程，特別是放大涉及線粒體的過(guò)程。

線粒體通常被稱為細(xì)胞的“發(fā)電站”。它們產(chǎn)生ATP，這是一種在所有生物體細(xì)胞中攜帶能量的分子。但線粒體的作用遠(yuǎn)不止于此，Duan說(shuō)。當(dāng)它們分解糖產(chǎn)生ATP時(shí)，它們也會(huì)產(chǎn)生所謂的活性氧或ROS，這是一種高活性的化學(xué)物質(zhì)，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷。

然而，當(dāng)線粒體釋放出適量的線粒體活性氧時(shí)，它們就會(huì)起到信號(hào)分子的作用。研究小組發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞去分化和增殖被誘導(dǎo)時(shí)，這些細(xì)胞中ATP的產(chǎn)生增加，線粒體ROS水平上升。

當(dāng)ROS水平上升時(shí)，細(xì)胞質(zhì)中一種在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)中起作用的酶Sgk1也會(huì)增加。然后，Sgk1從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入線粒體，在那里它使合成ATP的酶磷酸化并觸發(fā)ATP的產(chǎn)生。

為了測(cè)試這個(gè)循環(huán)對(duì)細(xì)胞去分化能力的影響，研究人員阻斷了這個(gè)循環(huán)中的每一步。

Duan說(shuō)，“我們認(rèn)為這實(shí)際上是細(xì)胞在細(xì)胞周期中倒退所必需的，在我們的系統(tǒng)中，如果我們敲除ATP蛋白酶，如果我們敲除Sgk1，如果我們阻斷ROS的產(chǎn)生，如果我們阻斷步驟，細(xì)胞就不能再回到細(xì)胞周期中。”

研究人員隨后檢查了活的人類乳腺癌細(xì)胞中的線粒體環(huán)，發(fā)現(xiàn)同樣的步驟也發(fā)生在人類乳腺癌細(xì)胞中。他們說(shuō)，這表明這是一種普遍保存的機(jī)制，對(duì)大多數(shù)細(xì)胞都有用。

而癌細(xì)胞就是其中一種細(xì)胞，Duan和他的團(tuán)隊(duì)希望這一發(fā)現(xiàn)有一天能成為目標(biāo)。了解細(xì)胞的可塑性對(duì)組織再生的再生生物學(xué)很重要，但對(duì)癌癥等疾病也很重要。

“癌細(xì)胞也有這種可塑性，這被認(rèn)為是我們不能輕易攻克癌細(xì)胞的主要挑戰(zhàn)之一。如果你消滅了一個(gè)癌癥干細(xì)胞，另一個(gè)就會(huì)回來(lái)。”

接下來(lái)，Duan希望更好地了解其他細(xì)胞類型中的線粒體環(huán)，他的想法是，有朝一日，這一途徑可以成為組織再生和防止異常生長(zhǎng)(如癌癥)的目標(biāo)。

“細(xì)胞和動(dòng)物比我們意識(shí)到的更有彈性。它們的可塑性更強(qiáng)。我們過(guò)去認(rèn)為它們有點(diǎn)死板，線粒體在細(xì)胞中扮演的角色比我們想象的要重要得多。我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非常復(fù)雜的途徑，它在亞細(xì)胞水平上起作用，決定了細(xì)胞的彈性和可塑性。”

這項(xiàng)研究的第一和第二作者是 Yingxiang Li和Chengdong，他們是Duan實(shí)驗(yàn)室的兩位博士后研究員。

參考資料：

[1] ROS signaling-induced mitochondrial Sgk1 expression regulates epithelial cell renewal