Nature：這款艾滋病藥物可逆轉(zhuǎn)中年記憶力喪失

來源：生物探索作者：人氣：-發(fā)表時間：2022-06-08 11:11:00【大中小】

導(dǎo)語：近日，美國加州大學(xué)洛杉磯分校的研究人員發(fā)現(xiàn)記憶連接背后的關(guān)鍵分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)美國FDA批準(zhǔn)的一款艾滋病藥物可幫助中年小鼠恢復(fù)大腦功能，重拾往日記憶。

艾滋病與記憶衰退，看上去似乎是兩類毫不相干的病癥。然而，一項(xiàng)最近發(fā)表在Nature上題為“CCR5 closes the temporal window for memory linking”的研究發(fā)現(xiàn)，人類大腦記憶連接的缺失是由CCR5表達(dá)所導(dǎo)致的，而目前上市的一款艾滋病藥物可以抑制大腦中CCR5的表達(dá)，從而恢復(fù)大腦記憶功能（圖1）[1]。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

現(xiàn)實(shí)世界的記憶是在特定的背景下形成的，通常不是孤立地獲得或回憶起來的，時間是記憶組織中的一個關(guān)鍵變量，因?yàn)闀r間相近的事件更可能有意義地聯(lián)系在一起。因此，人類大腦習(xí)慣于將記憶存儲成組，這樣回憶起某個重要片段就會觸發(fā)其他相關(guān)記憶。然而，隨著年齡的增長，人類大腦會逐漸喪失連接相關(guān)記憶的能力。

那么，大腦中記憶連接喪失的幕后機(jī)制是什么？加州大學(xué)洛杉磯分校的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，其或與CCR5基因的表達(dá)密切相關(guān)。其實(shí)對于CCR5，科學(xué)家早已不陌生。早在20多年前，就有研究發(fā)現(xiàn)，HIV（Human immunodeficiency virus）入侵人體細(xì)胞時靶向的正是CCR5受體。

此后，針對CCR5開發(fā)的艾滋病藥物逐漸涌入市場并得到廣泛應(yīng)用，但CCR5的生理功能還遠(yuǎn)不止此。2016年12月， Tawnie Silva曾在elife上發(fā)表題為“CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory”的研究，證實(shí)CCR5的表達(dá)會阻止機(jī)體喚起相關(guān)記憶，這可能也解釋了為何艾滋病患者會出現(xiàn)認(rèn)知缺陷（圖2）[2]。

圖2 研究成果（圖源：[2]）

通過小鼠實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)CCR5表達(dá)的增加會阻止記憶連接。研究人員將小鼠間隔一段時間，分別放在兩個環(huán)境不同的籠子中，并用微型顯微鏡觀察神經(jīng)元的活動以評估其大腦的記憶能力。試驗(yàn)顯示：

★ 當(dāng)間隔時間不長時，小鼠在兩個環(huán)境中具有相似的活躍神經(jīng)元，這表明小鼠可以將這兩個環(huán)境的記憶聯(lián)系起來；

★ 但當(dāng)隔離間隔超12-24小時時，研究人員發(fā)現(xiàn)CCR5的表達(dá)量激增會導(dǎo)致原本活躍的神經(jīng)元發(fā)生變化，記憶連接也會相應(yīng)喪失。

隨后，當(dāng)研究人員敲除小鼠體內(nèi)的CCR5基因時，小鼠又可以將無法連接的記憶聯(lián)系起來（圖3），這項(xiàng)研究揭示了CCR5表達(dá)在記憶連接中的關(guān)鍵作用。

圖3 CCR5促進(jìn)了與年齡相關(guān)的記憶連接衰退，而CCR5拮抗劑逆轉(zhuǎn)這一過程（圖源：[1]）

那么，既然涉及同一種受體，靶向CCR5的抗艾滋病藥物能否直接用來提升記憶連接呢？為了驗(yàn)證該假設(shè)，研究團(tuán)隊(duì)測試了一種早已在2007年通過FDA批準(zhǔn)上市的抗艾滋病感染藥物Selzentry在小鼠中的功效（圖4），研究結(jié)果顯示此種藥物可起到與敲除CCR5相同的效果，幫助小鼠逆轉(zhuǎn)中年記憶喪失，再次連接記憶，逆轉(zhuǎn)HIV感染引起的認(rèn)知缺陷。

圖4 抗艾滋病感染藥物Selzentry（圖源：輝瑞官網(wǎng)）

Selzentry由ViiV Healthcare公司制造，于2007年8月獲得FDA批準(zhǔn)上市。Selzentry是一種主要活性成分為Maraviroc的HIV-1處方藥，與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物一起使用，用于治療2歲及以上，體重10公斤以上的趨化CCR5型HIV-1感染。在美國，它的商品名為Selzentry，而在其他國家和地區(qū)，其商品名為Celsentri。

該項(xiàng)研究提出了一種加強(qiáng)中年人記憶的新方法，有望對癡呆癥進(jìn)行盡早干預(yù)。研究人員下一步將組織以早期干預(yù)為目標(biāo)的臨床試驗(yàn)，測試Maraviroc對早期記憶喪失的恢復(fù)作用。

參考資料：

[1]Shen Y, Zhou M, Cai D, et al. CCR5 closes the temporal window for memory linking. Nature. 2022 May 25. doi: 10.1038/s41586-022-04783-1. Epub ahead of print. PMID: 35614219.
[2]Zhou M, Greenhill S, Huang S, et al. CCR5 is a suppressor for cortical plasticity and hippocampal learning and memory. Elife. 2016 Dec 20;5:e20985. doi: 10.7554/eLife.20985. PMID: 27996938; PMCID: PMC5213777.