《Nature》細(xì)胞的應(yīng)激反應(yīng)比科學(xué)家認(rèn)為的更細(xì)微、更分散
摘要：身體細(xì)胞對壓力的反應(yīng)是暫停正常功能，集中精力保存能量、修復(fù)受損成分和增強(qiáng)防御。
身體細(xì)胞對壓力——毒素、突變、饑餓或其他攻擊——的反應(yīng)是暫停正常功能，集中精力保存能量、修復(fù)受損成分和增強(qiáng)防御。
如果壓力是可控的，細(xì)胞恢復(fù)正常活動；否則，它們會自我毀滅。
圖1 哺乳動物綜合應(yīng)激反應(yīng)的可塑性幾十年來，科學(xué)家們一直認(rèn)為，這種反應(yīng)是一個線性的事件鏈：細(xì)胞中的傳感器“發(fā)出警報”，修改一個關(guān)鍵蛋白質(zhì)，然后改變第二個蛋白質(zhì)，減慢或關(guān)閉細(xì)胞的正常功能。
但在今天發(fā)表在《自然》雜志上的一項新研究中，凱斯西儲大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞的反應(yīng)更加微妙和分區(qū)化，而不是像以前認(rèn)為的那樣固定或僵化。
這項開創(chuàng)性的研究表明，這種對壓力的適應(yīng)性反應(yīng)——研究人員稱之為“分裂-整合應(yīng)激反應(yīng)（split-integrated stress response）”或簡稱為s-ISR——可能被用來殺死癌細(xì)胞，更有效地治療神經(jīng)退行性疾病。
凱斯西儲醫(yī)學(xué)院（Case Western Reserve School of Medicine）遺傳學(xué)和基因組科學(xué)系教授、該研究的首席研究員Maria Hatzoglou首次發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞對壓力的反應(yīng)可以根據(jù)壓力的性質(zhì)、強(qiáng)度和持續(xù)時間進(jìn)行微調(diào)。這種靈活性為研究生物細(xì)胞（從酵母到人類）如何適應(yīng)環(huán)境提供了新的見解。
凱斯西儲醫(yī)學(xué)院遺傳與基因組科學(xué)系教授Maria Hatzoglou說：“這項研究代表了一種思考細(xì)胞壓力的新方法。ISR并不像我們過去認(rèn)為的那樣是一個放之四海而皆準(zhǔn)的系統(tǒng)。相反，它可以根據(jù)細(xì)胞所經(jīng)歷的壓力的類型、強(qiáng)度和長度進(jìn)行改變和調(diào)整。”
這項研究使用了白質(zhì)消失癥的小鼠模型，這種疾病會導(dǎo)致兒童大腦白質(zhì)的進(jìn)行性退化，導(dǎo)致運動困難、癲癇發(fā)作和認(rèn)知能力下降等神經(jīng)系統(tǒng)問題。
圖2 eIF2B活性降低誘導(dǎo)s-ISR
Hatzoglou的研究表明，攜帶導(dǎo)致疾病的基因的細(xì)胞在通常負(fù)責(zé)關(guān)閉壓力下細(xì)胞運作的關(guān)鍵蛋白質(zhì)中發(fā)生了突變。不知何故，腦細(xì)胞適應(yīng)了，大部分功能正常，但異常脆弱，即使在輕微的壓力下也會自我毀滅。
由凱斯西儲大學(xué)、麥吉爾大學(xué)和卡羅林斯卡學(xué)院的同事組成的研究小組確定了細(xì)胞的反應(yīng)方式，解釋了為什么病人在發(fā)燒或輕微頭部創(chuàng)傷等相對較小的壓力后，認(rèn)知和運動能力會顯著下降。
研究人員說，其他晚發(fā)性神經(jīng)退行性疾病，如多發(fā)性硬化癥和肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），可能也有類似的機(jī)制。患病的腦細(xì)胞適應(yīng)在正常條件下保持功能，但適度的壓力會加速衰退。
Hatzoglou說，了解這種對壓力的適應(yīng)可能會為癌癥化療帶來新的目標(biāo)，因為癌細(xì)胞對化療等壓力源的反應(yīng)有兩種方式：要么自我毀滅，要么發(fā)生突變以保持其功能，從而對治療產(chǎn)生抗藥性。
她說，有了這些知識，她計劃研究耐化療乳腺癌細(xì)胞，以更好地了解這些細(xì)胞如何適應(yīng)壓力，并找到治療疾病的新靶點。
這項研究由美國國立衛(wèi)生研究院、凱斯綜合癌癥中心、特里·福克斯基金會腫瘤代謝小組、加拿大衛(wèi)生研究院、瑞典研究委員會、瑞典癌癥協(xié)會和國家多發(fā)性硬化癥協(xié)會資助。
參考資料
[1] Plasticity of the mammalian integrated stress response
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