科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病檢測(cè)和治療的腦脊液標(biāo)志物

來源：作者：人氣：-發(fā)表時(shí)間：2024-11-15 12:59:00【大中小】

摘要：研究人員繪制了人類腦脊液中蛋白質(zhì)的獨(dú)特遺傳調(diào)控圖，確定了阿爾茨海默病治療的潛在目標(biāo)。

在最近發(fā)表在《Nature Genetics》上的一項(xiàng)研究中，研究人員調(diào)查了人類腦脊液（CSF）蛋白質(zhì)組的基因組特征。

通過探索腦脊液蛋白的遺傳藍(lán)圖，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了新的標(biāo)記物和治療靶點(diǎn)，可能會(huì)在阿爾茨海默病的診斷和護(hù)理方面取得進(jìn)展。

圖1 人類腦脊液的蛋白質(zhì)組學(xué)分析確定了神經(jīng)相關(guān)的調(diào)控，并暗示了阿爾茨海默病的致病蛋白

在過去的15年里，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWASs）變得越來越普遍，成千上萬的人研究了許多疾病和特征，揭示了與疾病相關(guān)的基因座。然而，將關(guān)聯(lián)轉(zhuǎn)化為途徑和治療是具有挑戰(zhàn)性的，因?yàn)榇_定因果基因及其相互作用需要整合組學(xué)數(shù)據(jù)和進(jìn)一步的下游分析。

基因表達(dá)的遺傳調(diào)控分析描述了影響mRNA水平的位點(diǎn)；然而，這樣的分析忽略了與疾病相關(guān)的生物學(xué)。此外，mRNA水平與其編碼蛋白之間的相關(guān)性較弱，因此表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（eQTLs）與蛋白QTLs （pQTLs）之間的重疊也較低。

研究蛋白質(zhì)遺傳關(guān)聯(lián)的研究主要集中在血漿上，報(bào)告表明血漿和腦蛋白質(zhì)基因組學(xué)之間幾乎沒有重疊。然而，靶向CSF蛋白已經(jīng)成功地闡明了一些疾病位點(diǎn)的致病基因。然而，研究受到樣本量小的限制。

該研究繪制了3885種與腦脊液蛋白相關(guān)的基因圖譜，揭示了神經(jīng)系統(tǒng)健康特有的蛋白質(zhì)調(diào)控機(jī)制。

在本研究中，研究人員研究了腦脊液蛋白質(zhì)組的基因組特征。首先，利用3506名無血緣關(guān)系的歐洲人的遺傳和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)腦脊液進(jìn)行了蛋白質(zhì)組學(xué)分析。其中包括1021名患有晚發(fā)型阿爾茨海默病（AD）的受試者，1242名患有其他神經(jīng)退行性疾病的患者，以及1243名認(rèn)知正常的對(duì)照組。該分析鑒定出2,042個(gè)適體的2,477個(gè)pQTL關(guān)聯(lián)。

其中，48.6%為反式pQTLs， 51.4%為順式pQTLs。接下來，考慮到神經(jīng)系統(tǒng)疾病在數(shù)據(jù)集中很普遍，研究人員確定pqtl在認(rèn)知健康和受影響的受試者中是否一致。他們將受試者分為AD相關(guān)的生物標(biāo)志物組，并檢查每組的相關(guān)性。這揭示了組間的強(qiáng)相關(guān)性，表明pQTLs在不同疾病狀態(tài)下是一致的。

此外，對(duì)所有索引單核苷酸多態(tài)性進(jìn)行條件分析，以確定位點(diǎn)上的獨(dú)立信號(hào)。總體而言，確定了3,885個(gè)條件獨(dú)立關(guān)聯(lián)。大多數(shù)蛋白（54.4%）具有單一關(guān)聯(lián)，谷胱甘肽s -轉(zhuǎn)移酶μ1和信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白β1兩個(gè)蛋白具有≤16個(gè)獨(dú)立的順式關(guān)聯(lián)。

接下來，研究人員檢查了腦脊液pQTLs與源自5000種蛋白質(zhì)的血漿pQTLs的重疊。總的來說，4735個(gè)適配體重疊，覆蓋了73.5%的CSF pQTL。其中，67.6%的人無法進(jìn)行共定位，這表明有CSF特異性信號(hào)。此外，研究人員將順式pqtl與神經(jīng)相關(guān)組織和全血中的eqtl進(jìn)行了比較。他們注意到與皮層/小腦eqtl重疊最多。

近一半的順式pQTLs不與eQTLs共定位。在那些重疊的組織中，78.9%與神經(jīng)相關(guān)組織共定位。總體而言，33.6%的CSF cis- pQTLs是新的，沒有與eQTLs共定位。接下來，利用連鎖不平衡對(duì)每個(gè)關(guān)聯(lián)的指數(shù)pQTL變異進(jìn)行分組，以確定調(diào)節(jié)多種蛋白質(zhì)的基因組區(qū)域。總共有166個(gè)區(qū)域與至少兩種蛋白質(zhì)相關(guān)。

圖2 蛋白質(zhì)組學(xué)質(zhì)量控制步驟

通過整合蛋白質(zhì)組學(xué)和遺傳數(shù)據(jù)，該研究的預(yù)測(cè)模型優(yōu)于傳統(tǒng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，在不同年齡和APOE基因型中顯示出很強(qiáng)的可靠性。

值得注意的是，三個(gè)區(qū)域與50多種蛋白質(zhì)相關(guān)。分別為chr19q13.32、chr3q28和chr6p22.2-21.32。

對(duì)這三個(gè)基因組區(qū)域進(jìn)行了細(xì)胞類型和途徑富集分析，以探索受調(diào)節(jié)蛋白的細(xì)胞背景。在血漿中僅觀察到一個(gè)來自chr3q28區(qū)域的pQTL，提示它是CSF特異性熱點(diǎn)。載脂蛋白E （APOE）區(qū)域chr19q13.32與腦脊液中大多數(shù)蛋白相關(guān)。腦脊液中這一區(qū)域的相關(guān)性高于血漿。

chr19q13.32區(qū)域的相關(guān)蛋白包括已知的AD生物標(biāo)志物。此外，研究小組通過蛋白質(zhì)組關(guān)聯(lián)研究（PWAS）、孟德爾隨機(jī)化（MR）和共定位，整合了pQTL與AD的關(guān)聯(lián)。PWAS發(fā)現(xiàn)125個(gè)pQTLs（108個(gè)蛋白）與AD存在顯著關(guān)聯(lián)。

MR提示17種蛋白可能是AD的病因。32個(gè)蛋白具有與AD風(fēng)險(xiǎn)共定位的QTLs。在MR、共定位和PWAS優(yōu)先排序的蛋白質(zhì)中，有8種蛋白質(zhì)在所有三種方法中都是顯著的，而38種至少在兩種方法中是顯著的。進(jìn)行了藥物銀行搜索，以確定AD相關(guān)蛋白的治療化合物。

在38種致病蛋白中，有15種蛋白可用藥物。最后，研究小組開發(fā)了一個(gè)蛋白質(zhì)組學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，在訓(xùn)練數(shù)據(jù)集中選擇AD狀態(tài)的預(yù)測(cè)因子，并在獨(dú)立測(cè)試數(shù)據(jù)集中評(píng)估其預(yù)測(cè)能力。該預(yù)測(cè)模型準(zhǔn)確地將兩個(gè)數(shù)據(jù)集中的參與者分層，并且比多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分效果更好。不同APOE基因型和年齡的模型性能保持一致。

結(jié)論

總之，研究人員確定了1883種蛋白質(zhì)的3885個(gè)顯著pQTL關(guān)聯(lián)，這些蛋白質(zhì)和CSF具有高度特異性。他們還在染色體19q13.32和3q28上觀察到高度多效性、CSF偏向的基因組區(qū)域。整合pQTLs與阿爾茨海默病揭示了38個(gè)可能的因果變異和幾種阿爾茨海默病的藥物重定向候選。此外，基于AD相關(guān)蛋白的預(yù)測(cè)模型在各個(gè)方面都改進(jìn)了PRS，強(qiáng)調(diào)了蛋白質(zhì)與疾病相對(duì)于遺傳學(xué)的接近性。

參考資料

[1] Proteogenomic analysis of human cerebrospinal fluid identifies neurologically relevant regulation and implicates causal proteins for Alzheimer’s disease