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科學家發現了阿爾茨海默病檢測和治療的腦脊液標志物

來源：作者：人氣：-發表時間：2024-11-15 12:59:00【大中小】

摘要：研究人員繪制了人類腦脊液中蛋白質的獨特遺傳調控圖，確定了阿爾茨海默病治療的潛在目標。

在最近發表在《Nature Genetics》上的一項研究中，研究人員調查了人類腦脊液（CSF）蛋白質組的基因組特征。

通過探索腦脊液蛋白的遺傳藍圖，這項研究發現了新的標記物和治療靶點，可能會在阿爾茨海默病的診斷和護理方面取得進展。

圖1 人類腦脊液的蛋白質組學分析確定了神經相關的調控，并暗示了阿爾茨海默病的致病蛋白

在過去的15年里，全基因組關聯研究（GWASs）變得越來越普遍，成千上萬的人研究了許多疾病和特征，揭示了與疾病相關的基因座。然而，將關聯轉化為途徑和治療是具有挑戰性的，因為確定因果基因及其相互作用需要整合組學數據和進一步的下游分析。

基因表達的遺傳調控分析描述了影響mRNA水平的位點；然而，這樣的分析忽略了與疾病相關的生物學。此外，mRNA水平與其編碼蛋白之間的相關性較弱，因此表達數量性狀位點（eQTLs）與蛋白QTLs （pQTLs）之間的重疊也較低。

研究蛋白質遺傳關聯的研究主要集中在血漿上，報告表明血漿和腦蛋白質基因組學之間幾乎沒有重疊。然而，靶向CSF蛋白已經成功地闡明了一些疾病位點的致病基因。然而，研究受到樣本量小的限制。

該研究繪制了3885種與腦脊液蛋白相關的基因圖譜，揭示了神經系統健康特有的蛋白質調控機制。

在本研究中，研究人員研究了腦脊液蛋白質組的基因組特征。首先，利用3506名無血緣關系的歐洲人的遺傳和蛋白質組學數據，對腦脊液進行了蛋白質組學分析。其中包括1021名患有晚發型阿爾茨海默?。ˋD）的受試者，1242名患有其他神經退行性疾病的患者，以及1243名認知正常的對照組。該分析鑒定出2,042個適體的2,477個pQTL關聯。

其中，48.6%為反式pQTLs， 51.4%為順式pQTLs。接下來，考慮到神經系統疾病在數據集中很普遍，研究人員確定pqtl在認知健康和受影響的受試者中是否一致。他們將受試者分為AD相關的生物標志物組，并檢查每組的相關性。這揭示了組間的強相關性，表明pQTLs在不同疾病狀態下是一致的。

此外，對所有索引單核苷酸多態性進行條件分析，以確定位點上的獨立信號?？傮w而言，確定了3,885個條件獨立關聯。大多數蛋白（54.4%）具有單一關聯，谷胱甘肽s -轉移酶μ1和信號調節蛋白β1兩個蛋白具有≤16個獨立的順式關聯。

接下來，研究人員檢查了腦脊液pQTLs與源自5000種蛋白質的血漿pQTLs的重疊。總的來說，4735個適配體重疊，覆蓋了73.5%的CSF pQTL。其中，67.6%的人無法進行共定位，這表明有CSF特異性信號。此外，研究人員將順式pqtl與神經相關組織和全血中的eqtl進行了比較。他們注意到與皮層/小腦eqtl重疊最多。

近一半的順式pQTLs不與eQTLs共定位。在那些重疊的組織中，78.9%與神經相關組織共定位。總體而言，33.6%的CSF cis- pQTLs是新的，沒有與eQTLs共定位。接下來，利用連鎖不平衡對每個關聯的指數pQTL變異進行分組，以確定調節多種蛋白質的基因組區域?？偣灿?66個區域與至少兩種蛋白質相關。

圖2 蛋白質組學質量控制步驟

通過整合蛋白質組學和遺傳數據，該研究的預測模型優于傳統的遺傳風險評分，在不同年齡和APOE基因型中顯示出很強的可靠性。

值得注意的是，三個區域與50多種蛋白質相關。分別為chr19q13.32、chr3q28和chr6p22.2-21.32。

對這三個基因組區域進行了細胞類型和途徑富集分析，以探索受調節蛋白的細胞背景。在血漿中僅觀察到一個來自chr3q28區域的pQTL，提示它是CSF特異性熱點。載脂蛋白E （APOE）區域chr19q13.32與腦脊液中大多數蛋白相關。腦脊液中這一區域的相關性高于血漿。

chr19q13.32區域的相關蛋白包括已知的AD生物標志物。此外，研究小組通過蛋白質組關聯研究（PWAS）、孟德爾隨機化（MR）和共定位，整合了pQTL與AD的關聯。PWAS發現125個pQTLs（108個蛋白）與AD存在顯著關聯。

MR提示17種蛋白可能是AD的病因。32個蛋白具有與AD風險共定位的QTLs。在MR、共定位和PWAS優先排序的蛋白質中，有8種蛋白質在所有三種方法中都是顯著的，而38種至少在兩種方法中是顯著的。進行了藥物銀行搜索，以確定AD相關蛋白的治療化合物。

在38種致病蛋白中，有15種蛋白可用藥物。最后，研究小組開發了一個蛋白質組學風險評分，在訓練數據集中選擇AD狀態的預測因子，并在獨立測試數據集中評估其預測能力。該預測模型準確地將兩個數據集中的參與者分層，并且比多基因風險評分效果更好。不同APOE基因型和年齡的模型性能保持一致。

結論

總之，研究人員確定了1883種蛋白質的3885個顯著pQTL關聯，這些蛋白質和CSF具有高度特異性。他們還在染色體19q13.32和3q28上觀察到高度多效性、CSF偏向的基因組區域。整合pQTLs與阿爾茨海默病揭示了38個可能的因果變異和幾種阿爾茨海默病的藥物重定向候選。此外，基于AD相關蛋白的預測模型在各個方面都改進了PRS，強調了蛋白質與疾病相對于遺傳學的接近性。

參考資料

[1] Proteogenomic analysis of human cerebrospinal fluid identifies neurologically relevant regulation and implicates causal proteins for Alzheimer’s disease